7.5.2.5. Tratamiento de la sífilis

Desde su descubrimiento en 1943, antes de que se hicieran ensayos clínicos, el tratamiento de primera elección de la sífilis es la penicilina (Ros-Vivancos C, 2018). Por lo tanto, las indicaciones de los CDC están basadas principalmente en la observación clínica y las opiniones de expertos. Las pautas de dosificación recomiendan tratamientos en monodosis, en presencia del sanitario, en las fases precoces, mientras que recomiendan multidosis para las fases avanzadas de la enfermedad, en las que la replicación del treponema es más lenta.

La penicilina es el único tratamiento recomendado para la sífilis terciaria y la neurosífilis, la sífilis congénita o la sífilis de la mujer embarazada. En caso de alergia a penicilina en alguno de estos supuestos se debe intentar la desensibilización, ya que las alternativas no son tan efectivas, no han demostrado suficiente evidencia.

Definimos cura serológica cuando se produce una reducción de 4 veces en el título de un TNT (VDRL o RPR) tras el tratamiento; serorreversión cuando se alcanza el TNT negativo; fallo terapéutico cuando, tras el tratamiento, se observa un incremento de 4 veces en el TNT (también puede estar causado por una reinfección). Por otra parte, algunos pacientes persisten con títulos elevados de TNT (estado serofast). Ello podría ser debido a persistencia de la bacteria en el sistema nervioso central (sobre todo en VIH), donde no llega la penicilina benzatina. De lo que se deduce que aquellos pacientes que al cabo de 1 año no alcancen una reducción de 4 veces en el título del TNT deberán hacerse una punción lumbar. En un estudio realizado en Polonia sobre pacientes co-infectados VIH y sífilis, se comprobó que más de una tercera parte tenía serofast tras el tratamiento. De ellos, casi la mitad tenían neurosífilis (se caracterizaban por CD4 bajos y mayores niveles de RNA de VIH y la mayoría no recibían TAR) (Pastuszczak M, 2018). En otro estudio realizado en Tailandia sobre 179 pacientes, de los que el 70% eran VIH, se observó que un 98% alcanzaron la curación serológica y 5 quedaron en estado serofast (todos ellos VIH, 4 con sífilis secundaria, con cifras de CD4 por debajo de las 200 células/μl y con un título de TNT >1/8). El tiempo medio transcurrido hasta obtener la cura serológica fue 96 días. Sólo 22 alcanzaron la serorreversión a los 12 meses del tratamiento (Leeyaphan C, 2019).

Las guías recientes apuntan que, actualmente, existe una epidemia de sífilis temprana en Europa, especialmente en hombres que tienen sexo con hombres (HSH), que los TNT se han automatizado y que se han desarrollado pruebas de diagnóstico rápido para su realización en el lugar del diagnóstico (point of care, POC) duales, treponémicas (TT) y no treponémicas (TNT). Respecto al tratamiento, se ha excluido definitivamente la azitromicina como tratamiento alternativo en cualquier etapa de la sífilis por la elevada resistencia del TP a los macrólidos y se denuncia que existe una escasez episódica y recurrente de PGB en algunos países europeos. Y, respecto a la prevención, se recomienda la profilaxis preexposición (PrPE) y postexposición (PEP) con doxiciclina en poblaciones con alto riesgo de contraer sífilis (Janier M, 2021). Los CDC americanos definen factores de riesgo ampliados para la realización de pruebas de sífilis en mujeres embarazadas e insisten en la necesidad de realizar las mismas precozmente (en la primera visita y siempre durante el primer trimestre y repetirlas en el tercer trimestre y/o en el momento del parto) (Workowski KA, 2021). Muchas de estas recomendaciones han sido recogidas en este capítulo y deben utilizarse por los médicos y los demás profesionales de la salud para la prevención y el tratamiento de la sífilis y de otras infecciones de transmisión sexual (ITS).

El tratamiento recomendado para la sífilis es la penicilina G benzatina (PGB), administrada por vía intramuscular en dosis de 2,4 millones de UI: una sola inyección para la etapa temprana (hasta 1 año después del contagio) y tres dosis, en 3 semanas consecutivas, para la etapa latente tardía (de más de 1 año de duración) (Chevalier FJ, 2025; Peeling RW, 2023; Wong A, 2026). Con una sola dosis de penicilina benzatina se alcanzó una respuesta serológica a los 6 meses en el 76% de los pacientes de los pacientes con sífilis temprana (Hook EW 3rd, 2025).

Es importante que los médicos implicados en su cuidado se mantengan informados de las diferentes actualizaciones terapéuticas (Wong A, 2026). También es fundamental la detección y el tratamiento de todas las mujeres embarazadas e intervenciones específicas para grupos de alto riesgo, en espera del desarrollo de vacunas (Peeling RW, 2023).

Existe una cierta controversia respecto si es suficiente con una dosis única de única de 2,4 millones de UI de penicilina G benzatina i.m. o bien son preferibles tres dosis de 2,4 millones de UI administradas en tres semanas sucesivas, para el tratamiento de la sífilis temprana (primaria, secundaria o latente temprana). En ECA multicéntrico, de no inferioridad, se incluyeron un total de 249 pacientes con sífilis temprana (con o sin infección por VIH), para recibir una dosis única de 2,4 millones de UI de penicilina G benzatina i.m. o bien tres dosis de 2,4 millones de UI administradas en tres semanas sucesivas. El criterio de valoración principal fue alcanzar la serorreversión o una disminución del RPR en dos o más diluciones a los 6 meses (respuesta serológica), considerando como margen de no inferioridad 10 puntos porcentuales. La mayoría de los participantes eran hombres (97%), el 62% eran de raza negra y 153 (61%) vivían con infección por VIH. El 19% tenían sífilis primaria, el 47% sífilis secundaria y el 33% sífilis latente temprana. Se produjo una respuesta serológica a los 6 meses en el 76% de los pacientes en el grupo de dosis única y del 70% en el grupo que recibió tres dosis (diferencia: -6 puntos porcentuales, lo que indica no inferioridad). No se produjo recaída clínica ni fracaso del tratamiento en ninguno de los grupos. En el grupo de dosis única, se observó respuesta serológica a los 6 meses en el 76% de los participantes con infección por VIH y en el 76% de los que no la tenían, y en el grupo de tres dosis, se observó respuesta serológica a los 6 meses en el 71% de los participantes con infección por VIH y en el 70% de los que no la tenían. Por todo ello se concluyó que el tratamiento con una dosis de 2,4 millones de unidades de penicilina G benzatina no fue inferior al tratamiento con tres dosis (Hook EW 3rd, 2025).

Las alternativas a la penicilina no han sido bien estudiadas en pacientes con infección por VIH, aunque la doxiciclina parece ser efectiva. Se han detectado muchos casos de resistencias a macrólidos, como la azitromicina, (Arando Lasagabaster M, 2019), por lo que ha sido retirada de la mayoría de las guías.

Se debe realizar un seguimiento clínico y analítico a los 3, 6, 12 meses. Hemos de comprobar que los TNT se reduzcan a un cuarto de su valor inicial a los 6 meses y se negativicen al año. Las pruebas treponémicas pueden seguir positivas de por vida.

Una vez finalizado el tratamiento se debe hacer un seguimiento clínico y analítico a los 3, 6, 12 y 24 meses para evidenciar que el RPR se reduzca 4 veces al cabo de 1 año y se negativice a los 2 años. Puede haber casos que sigan positivos a títulos bajos durante más tiempo. Las pruebas treponémicas pueden seguir positivas de por vida.

Antibóticos alternativos

Durante más de 80 años, la penicilina ha sido la piedra angular del tratamiento de la sífilis. Sigue siendo muy eficaz, pero existe una necesidad apremiante de desarrollar nuevas terapéuticas tanto por las continuas dificultades en el suministro de penicilina G benzatina (PGB) como por la necesidad de terapias más adecuadas para poblaciones clave, como mujeres embarazadas y lactantes. Además de la escasez intermitente de PGB y de la resistencia a los macrólidos como la azitromicina, faltarían ensayos aleatorizados para la correcta elección del antibiótico en base a la evidencia. También se necesitan fármacos para mujeres embarazadas con alergia a la penicilina (aparte de la desensibilización), o de administración parenteral prolongada para la neurosífilis y la sífilis congénita.

Tradicionalmente, nuestro conocimiento sobre el tratamiento alternativo de la sífilis se basaba en estudios con conejos, al carecer de datos robustos provenientes de ensayos clínicos en humanos. Los avances recientes en las técnicas de cultivo de T. pallidum han permitido realizar pruebas de sensibilidad a los antibióticos. En 2018, se describió un método in vitro para cultivar continuamente T. pallidum que utiliza el cocultivo con células epiteliales de conejo (células Sf1Ep) en un medio de cultivo tisular con suero, denominado TpCM-2 (Edmondson DG, 2025). También se han descrito otros protocolo in vitro que permiten el aislamiento de T. pallidum a partir de material clínico, incluidas muestras congeladas, sin necesidad de utilizar conejos de experimentación (Bosák J, 2025).

Con este tipo de cultivos, se estudió la sensibilidad in vitro (CIM) de 18 antibióticos. Tras una incubación de 7 días, se evaluó la carga treponémica mediante PCR cuantitativa dirigida al gen tp0574 de T. pallidum. La amoxicilina, la ceftriaxona, varias cefalosporinas orales, el tedizolid y la dalbavancina mostraron actividad antitreponémica en concentraciones alcanzables en el plasma humano tras la administración de dosis regulares. Los experimentos revelaron una CMI de 0,02 mg/L para amoxicilina, 0,0025 mg/L para ceftriaxona, 0,25 mg/L para cefalexina, 0,0313 mg/L para cefetamet y cefixima, 0,0156 mg/L para cefuroxima, 0,0625 mg/L para tedizolid, 0,1 mg/L para espectinomicina y 0,125 mg/L para dalbavancina. Sin embargo, la CMI de zoliflodacina y balofloxacina fue de 2 mg/L. Ertapenem, isoniazida, pirazinamida y metronidazol tuvieron un efecto escaso o nulo y las concentraciones de azitromicina de hasta 2 mg/L (64 veces la CMI) fueron ineficaces contra cepas portadoras de mutaciones asociadas a la resistencia a macrólidos. La exposición a dosis subterapéuticas de linezolid durante 10 semanas no indujo resistencia fenotípica ni genotípica. Se demostró que, en el laboratorio, las cefalosporinas y las oxazolidinonas son candidatas para ampliar el repertorio terapéutico actual para la sífilis y que estaría justificado la evaluación de su eficacia en modelos animales y, de ser exitosa, pasar a una evaluación clínica (Tantalo LC, 2023). Algunos de estos antibióticos (ceftriaxona, doxiciclina, cefixima y dalbavancina) han sido utilizadas en el tratamiento de la sífilis temprana, aunque la evidencia todavía es limitada (Villarreal DD, 2025).

Se había demostrado que el linezolid es activo contra Treponema pallidum in vitro y en el modelo del conejo. En un ECA multicéntrico, abierto, de no inferioridad se evaluó la eficacia del linezolid en el tratamiento de la sífilis temprana (primaria, secundaria o latente temprana), en comparación con la PGB en unidades de ITS hospitalarias o comunitarias. Los participantes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 por bloques, con seis participantes por bloque, para recibir linezolid oral (600 mg una vez al día durante 5 días) o PGB intramuscular (dosis única de 2,4 millones de UI). Los pacientes fueron evaluados clínica y serológicamente mediante un TNT (RPR). Se incluyeron 62 pacientes, que fueron asignados aleatoriamente a linezolid (n=29) o PGB (n=30). El 70% de los pacientes que recibieron linezolid respondieron al tratamiento, mientras que respondieron el 100% de los que recibieron PGB (diferencia de tratamiento: -29,6), por lo que este régimen de tratamiento no debe utilizarse para tratar a pacientes con sífilis temprana (Ubals M, 2024).

Existen varios ensayos en fase 2 y fase 3 de terapias planificados o en curso, pero los ensayos de nuevos agentes se siguen enfrentando importantes desafíos, como la dependencia de métodos de diagnóstico indirectos, la necesidad de que los fármacos alcancen concentraciones adecuadas en el sistema nervioso central y que sean aptos para su uso durante el embarazo y en lactantes (Frigati L, 2026). En un ECA sobre pacientes con sífilis temprana que fueron asignados aleatoriamente a recibir tratamiento con cefixima 400 mg v.o. c12h durante 14 días o PGB en dosis única 2,4 millones UI i.m. se valoró una reducción del VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) de cuatro veces o más (≥2 pasos de dilución) a los los 3 meses (criterio de principal) o los 12 meses (criterio secundario). De los 61 pacientes aleatorizados, a los 3 meses, el 73,3% de los pacientes tratados con cefixima y el 87,1% de los tratados con PGB, mientras que a los 12 meses el 93,3% de los tratados con cefixima y el 96,8% de los tratados con PGB alcanzaron los objetivos, por lo que se concluyó que la cefixima oral puede ser una terapia eficaz y segura para el tratamiento de la sífilis temprana (Klementová T, 2025).

Reacción de Jarich-Herxheimer

La destrucción de treponemas por la penicilina libera una cascada de citocinas que originan la denominada reacción de Jarisch-Herxheimer. Los síntomas incluyen fiebre, mialgias, cefalea y taquicardia e incluso exacerbación de las lesiones cutáneas y de las adenomegalias. Incluso puede empeorar la función hepática. Se trata de una reacción común que se manifiesta a las pocas horas después de la primera inyección y dura menos de 24 horas. Se trata con analgésicos/antipiréticos como el paracetamol.