7.2.5.1. Ciclo de vida del VIH-1

Como todos los virus, el VIH se replica utilizando la maquinaria genética de la célula que infecta, por lo general un linfocito CD4+. Tras unirse a la célula diana y penetrar en su citoplasma, el VIH libera su ARN, el código genético del virus. Para que el virus pueda replicarse, su ARN debe ser convertido en ADN, lo que consigue gracias a la transcriptasa inversa vírica. Posteriormente dicho ADN penetra en el núcleo celular y, finalmente, con la ayuda de la integrasa de VIH se integra en el ADN celular. El ADN resultante producirá el nuevo ARN vírico, así como las proteínas necesarias para su ensamblaje. Otra de las proteínas fundamentales para infectar nuevas células y completar el ciclo es la proteasa del VIH que facilita la maduración del virus al escindir algunas de sus proteínas estructurales que provocan su reordenación.

Cada uno de los diversos elementos de la partícula del VIH tiene un papel importante en el ciclo de vida del virus que tiene siete etapas: 1. Adhesión o enlace, en la que el VIH se une a los receptores en la superficie de un linfocito CD4; 2. Fusión de la envoltura del VIH con la membrana del linfocito CD4, para penetrar en la célula diana; 3. Transcripción inversa, que significa que, en el interior del linfocito CD4, la transcriptasa inversa del VIH convierte su material genético (ARN) en ADN para poder entrar al núcleo del linfocito CD4; 4. Integración, por la cual, en el interior del núcleo del linfocito CD4, la integrasa del VIH integra el ADN vírico en el ADN del linfocito CD4; 5. Multiplicación, para lo que el VIH utiliza la maquinaria genética de ese linfocito para crear cadenas largas de proteínas víricas, lo que le permite producir más y más partículas víricas o viriones; 6. Ensamblaje, gracias al cual las nuevas proteínas del VIH y su ARN salen a la superficie de la célula y se ensamblan dentro de un VIH inmaduro (no infeccioso); 7. Gemación por la que el VIH inmaduro brota del linfocito CD4 huésped. Luego, el nuevo VIH libera proteasa (una enzima de este virus) para separar las cadenas de proteínas en el virus inmaduro, creando un virus maduro (infeccioso).

La adhesión del virus a su célula anfitriona se consigue mediante la interacción de una glucoproteína situada en el envoltorio (la cubierta más externa) del virus, la gp120, con su receptor en la superficie del linfocito T helper, el CD4. Después de algunos cambios conformacionales se produce una auténtica fusión de las membranas exteriores de ambos, permitiendo la entrada del virus en el citoplasma celular (Chen B, 2019) Además de las células CD4 de los linfocitos cooperadores, el VIH también puede unirse a los macrófagos a través de los correceptores CCR5 y CXCR4 (Knipe DM, 2013).

Inmediatamente por debajo del envoltorio, el VIH posee una cápside cónica que contiene, protege y regula la síntesis del ADN viral mediante la transcriptasa inversa (RT). Una vez ha penetrado, las cápsides permanecen intactas en el citoplasma celular para proteger su ARN de la detección inmunitaria innata, son el blanco de las proteínas defensivas del huésped (Hilditch L, 2014; Morling KL, 2025). La protección se la proporciona la proteína CA viral, que evita la activación de los sensores inmunes innatos y las respuestas antivirales. Son igualmente importantes las proteínas accesorias Vpr y Vpx que se incorporan a las partículas víricas y colaboran con las cápsides para manipular las respuestas celulares innatas. Intervienen asimismo en la regulación de la expresión genética viral e influyen en los mecanismos de latencia y por tanto en la falta de respuesta al tratamiento (Chougui G, 2019). La infección por VIH se establece al integrarse el genoma viral en el ADN de la célula huésped, lo que permite que el virus se oculte de la vigilancia inmune dentro de los linfocitos infectados, que actúan como reservorios celulares. Este reservorio latente es un obstáculo importante para la curación de la infección por VIH. La terapia antirretroviral (TAR) disponible actualmente puede suprimir la replicación activa del VIH, reducir la carga viral a niveles indetectables y detener la progresión de la enfermedad; sin embargo, no puede atacar las células con infección latente por el VIH, lo que puede provocar un rebote viral si se interrumpe la TAR (Chou TC, 2024). Las cápsides se desplazan por el citoplasma, gracias a la interacción con los microtúbulos, a través de los complejos de poros nucleares (NPC) hasta su “desensamblaje” e integración del ADN del virus en la cromatina nuclear de la célula anfitriona (Malim MH, 2012). Cuando el VIH se integra en el ADN de la célula infectada ésta es obligada a sintetizar proteínas para el propio metabolismo del virus.

La integración de los retrotranscritos en los cromosomas de las células que infectan es esencial para una expresión génica viral eficiente y la herencia de los genomas virales a las células hijas. Para que la integración sea exitosa se precisan interacciones específicas entre las proteínas de la cápside del VIH y las nucleoporinas Nup358 y Nup153 (Engelman AN, 2021). Para generar una nueva partícula viral, los genes gag y gag-pol se transcriben a partir del provirus del VIH-1 integrado. Gag y Gag-Pol se traducen como poliproteínas, las cuales se oligomerizan formando una red que se ensambla en la membrana plasmática para formar un núcleo de cápside esférica inmadura (Benner BE, 2022). A medida que el virus que contiene la cápside inmadura brota de la célula, la enzima viral proteasa escinde Gag en múltiples puntos para generar proteínas maduras, incluyendo la matriz, la cápside, la nucleocápside, p6 y dos péptidos espaciadores, SP1 y SP2 (Knipe DM, 2013). Esto produce una reorganización de la cápside en un proceso denominado maduración viral. La maduración da como resultado el ensamblaje de aproximadamente 200-250 hexámeros de cápside y 12 pentámeros a partir de 2500 monómeros de cápside para formar el cono maduro o el núcleo de la cápside con forma de fullereno (pelota formada por hexágonos) (Briggs JAG, 2003). El VIH-1 genera partículas que brotan de las membranas de las células huésped, manipulando factores celulares y vías de señalización similares a las implicadas en la gemación de las vesículas extracelulares. El VIH-1 brota de la membrana plasmática de la célula huésped principalmente mediante el autoensamblaje de Gag, una poliproteína que forma complejos de ensamblaje que contienen ARN genómico viral (ARNg), lípidos y proteínas de la célula huésped. La proteína Gag del VIH-1 se une a los lípidos de la membrana plasmática de la célula huésped y los segrega, mientras se autoensambla simultáneamente sobre el ARNg y la membrana plasmática. Este autoensamblaje provoca la curvatura de la membrana y la formación de una nueva partícula viral con la ayuda de proteínas de la célula huésped, probablemente incluyendo factores asociados a la actina cortical (Lacouture C, 2024).

La mayor parte del virus replicante se encuentra en el tejido linfoide. Tras la invasión y la replicación, el VIH induce la muerte celular por apoptosis de la célula infectada. La progresiva apoptosis de las células CD4+ es la responsable de la inmunodeficiencia, el virus evoluciona para infectar nuevos tipos de células. El cambio de tropismo implica pasar de utilizar CCR5 a CXCR4 y corresponde a una expansión de las células infectadas para incluir células T CD4(+) vírgenes. Más adelanta también penetra en células con bajos niveles de CD4 en superficie como los macrófagos, lo que es muy importante en el caso de la infección del sistema nervioso central (Swanstrom R, 2012).