2.2. Infección genital por el virus del papiloma humano (VPH)

El papilomavirus humano (VPH) es un DNA de la familia Papovaviridae con tropismo por las células epiteliales, lo que le permite infectar tanto la piel como las mucosas (Ribeiro AL, 2018). Existen más de 200 genotipos del VPH, 40 de los cuales pueden infectar la mucosa genital. En España el 3-6% de las mujeres de entre 30 y 35 años están infectadas por genotipos genitales del VPH.

Está ampliamente extendido. A nivel mundial se calcula que un 2-20% de la población son portadores ocultos del VPH (Lazcano-Ponce E, 2018). Globalmente 14 millones de personas se infectan anualmente y 79 millones tienen la infección prevalente (Park IU, 2015).

Las verrugas genitales o condilomas acuminados (lesiones con morfología en “cresta de gallo” que aparecen en los pliegues genitales) son la ITS más frecuente en nuestro medio, sobre todo en hombres.

Se clasifican según su capacidad oncogénica y su grado de asociación con el cáncer cervical en PVH de bajo riesgo oncológico (BR) (genotipos 6 y 11), que son las responsables más del 90% de las verrugas anogenitales, y PVH de alto riesgo (AR) (genotipos 16 y 18), que se asocian a lesiones displásicas como la papulosis bowenoide o la displasia cervical (CIN I-III), a neoplasias intraepiteliales anales (AIN), vulvares (VIN), y a cáncer invasor de cérvix y orofaríngeo.

La mayoría de infecciones por PVH, tanto de AR como de BR, producen lesiones subclínicas. Muchos pacientes con verrugas genitales por PVH-BR pueden estar infectados simultáneamente por los genotipos 16 y 18.

En ginecología, las infecciones por VPH se clasifican histológicamente en lesiones escamosas intraepiteliales de bajo riesgo (low rish squamous intraepitelial lesions, LSIL) y de alto riesgo (high risk squamous intraepitelial lesions, HSIL) vulvares y vaginales.

La infección persistente por PVH, se sigue de una desregulación progresiva de la expresión de las proteínas oncogénicas E6 y E7 del PVH, que interfieren con la función de p53 y pRb, respectivamente, originándose la carcinogénesis (Garland SM, 2018). En este proceso se llegan a producir cambios premalignos y cáncer en la región anogenital y en la orofaringe. Los HPV-AR 16 y 18 son los responsables de más del 80% de las VIN (vulvar intraepitelial neoplasia) y las PIN (penile intraepitelial neoplasia) y de más de un tercio de los carcinomas invasores de pene, de vulva y de cérvix (Casanova JM, 2018).

La transmisión se produce por contacto sexual directo, aunque puede contraerse por contacto manual con lesiones cutáneas del área genital o anal, o de forma vertical en el momento del parto.

2.2.1. Verrugas anogenitales o condilomas acuminados

Es la ITS más frecuente en todo el mundo, sobre todo en hombres. Se calcula una incidencia de un 1% entre pacientes de 15-49 años de edad (Casanova-Seuma JM, 2017), siendo especialmente frecuente entre los de 20 y 29 años. Los VPH-BR 6 y 11, como ya hemos comentado, están implicados en el 95% de los casos. También son los responsables de la papilomatosis respiratoria recurrente infantil, que se adquiere al nacer a través del canal del parto de una mujer con condilomas.

Se estima que más del 50% de las personas sexualmente activas han estado infectadas por PVH en algún momento de su vida. La mayoría de los casos sufrirán una infección subclínica, detectable con el test del ácido acético (aplicar ácido acético al 3-4% durante 2-3 minutos y observar el blanqueamiento de las zonas infectadas a simple vista o con el dermatoscopio o el colposcopio, “acetowhitening”) o con técnicas de biología molecular (Buck H Jr, 2010). Solamente el 10-15% de los infectados desarrollan clínicamente verrugas anogenitales.

El mecanismo de transmisión se produce por contacto sexual y el grado de contagiosidad es elevado (tras un solo contacto se infectan más del 60% de las parejas). Las lesiones siguen un curso crónico y recidivante y pueden inocularse a las superficies opuestas.

El periodo de latencia es de entre 3 semanas y 8 meses. Los factores de riesgo implicados son un número elevado de parejas sexuales, el inicio precoz de relaciones, la homosexualidad y la infección VIH (Tamer E, 2016).

La clínica es muy variable, desde lesiones de entre 1 y 10 mm aisladas hasta verrugas voluminosas en grupos de 5-10, sobreelevadas, de superficie rugosa, pediculadas o sésiles, blandas, del color de la piel o rosadas (debido a la hipervascularización). Por confluencia, pueden formar grandes masas tumorales, exofíticas, con aspecto de coliflor.

Se localizan en genitales externos, pubis, periné, pliegues inguinales y ano, desde donde se pueden extender a vagina, uretra, cérvix y recto. Más raramente pueden aparecer en la mucosa oral.

En pacientes inmunocompetentes las verrugas genitales tienen tendencia a la autoinvolución; en más del 30% de los casos desaparecen espontáneamente al cabo de unos meses o pocos años, por el efecto de la inmunidad (Grillo-Ardila CF, 2014). En pacientes inmunodeprimidos (VIH o bajo tratamiento inmunosupresor) la infección suele ser persistente y puede producir lesiones de gran tamaño resistentes a los tratamientos o conducir a displasia y cáncer anogenital, especialmente por PVH-AR.

Si una paciente sufre condilomas durante el embarazo existe riesgo de transmitir papilomatosis laríngea al recién nacido, lo que debe considerarse para decidir el tipo de parto.

El diagnóstico es clínico. La biopsia sólo está indicada si el diagnóstico es incierto o hay sospecha de patología neoplásica, en pacientes inmunodeprimidos o si existe mala respuesta al tratamiento. Las mujeres con condilomas o que los hayan tenido deben realizar controles de cribado de cáncer de cérvix mediante citología o test de Papanicolau.

Se deben diferenciar de las pápulas perladas pene (pápulas fibrosas benignas de la corona del glande, de 1 mm y de superficie lisa, distribución lineal siguiendo el surco) y su variante femenina, la papilomatosis vestibular vulvar, de los moluscos contagiosos (semiesféricos, superficie lisa y brillante y con umbilicación central, ver más adelante), de los condilomas planos sifilíticos (condilomata lata de color eritematoso y superficie erosionada, serología luética positiva, ver sífilis), de los acrocordones (blandos, pedunculados, superficie lisa) y de las queratosis seborreicas del tallo del pene, habitualmente más grandes y escasas. Los condilomas gigantes se deben diferenciar del carcinoma verrugoso genital (más indurado, habitualmente pacientes de edad más avanzada).

Verrugas anogenitales A63.0; condilomas acuminados, infección por papilomavirus humanos; pápulas en cresta de gallo en base del pene

Verrugas anogenitales A63.0; infección por papilomavirus humanos; pequeñas pápulas en cresta de gallo y del color de la piel en tallo del pene

Verrugas anogenitales A63.0; condilomas acuminados, infección por papilomavirus humanos; pápulas discretamente papilomatosas en surco balanoprepucial

Verrugas anogenitales A63.0; condilomas acuminados, infección por papilomavirus humanos; pápulas en cresta de gallo en base del pene

Verrugas anogenitales A63.0; infección por papilomavirus humanos; pequeñas pápulas discretamente sobreelevadas y del color de la piel en tallo del pene

Verrugas anogenitales A63.0; infección por PVH; pápulas de superficie papilomatosa en horquilla vaginal posterior e introito vulvar

Verrugas anogenitales A63.0; infección por PVH; pápulas de superficie papilomatosa en horquilla vaginal posterior e introito vulvar

Verrugas anogenitales A63.0; infección por papilomavirus humanos; nódulos excrecentes y verrugosos en horquilla vaginal posterior y raiz interna del muslo

Verrugas anogenitales A63.0; infección por papilomavirus humanos; pápulas y placas de superficie verrucosa en vulva y periné

Verrugas anogenitales A63.0; pápulas y placas de superficie verrucosa en zona adyacente al clitoris, introito vulvar y horquila posterior

Verrugas anogenitales A63.0; condilomas acuminados, infección por papilomavirus humanos; pápulas en cresta de gallo enregón perianal

Condiloma acuminado oral A63.0; infección por PVH, lesión verrugosa en paladar

Papulosis bowenoide D07.4; carcinoma in situ por PVH 16; pápula queratósica en surco balanoprepucial en paciente sexualmente activo

Papulosis bowenoide D07.4; carcinoma in situ por PVH 16; pápula queratósica en prepucio en paciente sexualmente activo

2.2.1.1. Tratamiento

Existen múltiples opciones, desde la abstención terapéutica a la combinación de varios tratamientos (Karnes JB, 2014; Casanova JM, 2017). No hay clara evidencia que demuestre que un tratamiento es superior a otro, por lo que se debe individualizar cada caso. La elección dependerá del número y tamaño de las lesiones, así como de la preferencia del paciente y la experiencia del médico. La mayoría pueden ser aplicados por los propios pacientes (imiquimod, podofilotoxina) o bien por el médico en la consulta (ácido tricloroacético). Los tratamientos quirúrgicos incluyen crioterapia, la electrocirugía y la extirpación.

Dado que el virus no se consigue erradicar por completo, el objetivo del tratamiento debe ser eliminar las lesiones, para lo que parecen más efectivos los tratamientos ablativos. El tratamiento puede reducir la infectividad, pero no erradicar la infección.

Tratamientos médicos

Podofilotoxina al 0.5%

Es un antimitótico de fácil aplicación. Se comercializa en crema al 0,15% y en solución al 0,5%. El área total a tratar no debe sobrepasar los 10 cm². Puede producir quemazón. Suele combinarse con tratamientos ablativos como la electrocoagulación o la crioterapia (Thurgar E, 2016).

Imiquimod al 3,5% o al 5%

En una revisión de la base Cochrane se pudo constatar que imiquimod era superior a placebo (RR: 4,03) (Grillo-Ardilla CF, 2014). Es un inmunoestimulador tópico. Induce la liberación de citocinas proinflamatorias como el interferón α, el factor de necrosis tumoral α y las interleucinas 1, 6 y 8. Parece ser más efectivo en mujeres.

Ácido tricloroacético al 50-90%

Es un agente cáustico que destruye los condilomas por la coagulación química de las proteínas. Se ha de aplicar con cuidado porque puede necrosar la piel sana. Es más efectivo en condilomas pequeños (Taner ZM, 2007).

Tratamientos quirúrgicos

Se pueden realizar en la consulta e incluyen criocirugía, electrocoagulación, extirpación simple (con cucharilla, tijeras o bisturí) y laserterapia

Criocirugía (crioterapia con nitrógeno líquido)

Es una de las primeras opciones terapéuticas (nivel de evidencia I) (MMWR, 2015). Se utiliza nitrógeno líquido (-196°), con spray o pistola, 3 ciclos de 5-10”, hasta producir un halo de congelación de 2-3 mm. Es un procedimiento doloroso, por lo que en ocasiones se administra con anestesia local. Se puede utilizar durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo. Destruye las verrugas por una citólisis térmica. Se suele combinar con podofilotoxina o imiquimod.

Electrocoagulación y curetaje

Está indicada en condilomas acuminados recalcitrantes. Es un tratamiento muy efectivo con índices de curación del 65-85%. En una sola sesión de tratamiento se pueden eliminar casi todas las lesiones. Se practica con anestesia local mediante cauterización superficial para no dejar cicatriz. Se puede complementar con curetaje. Puede utilizarse durante el embarazo.

Tratamiento de los condilomas acuminados

Como con el resto de ITS hemos de descartar otras infecciones concomitantes mediante examen clínico general y genitoanal meticuloso y pruebas de laboratorio (VDRL, VIH, VHB y VHC). También recomendamos localizar y examinar los contactos de los últimos 6 meses.

Se ha de considerar la práctica de una cesárea si en el momento del parto la madre presenta verrugas genitales para evitar el contagio del neonato y prevenir la papilomatosis laríngea.

2.2.1.2. Prevención de las verrugas anogenitales y del carcinoma genital. Vacunas

Se han comercializado 3 vacunas: la vacuna bivalente que produce inmunización frente a los principales VPH oncogénicos (VPH 16 y 18), la vacuna cuadrivalente contra los genotipos con más prevalencia (VPH 6, 11, 16 y 18), que da cobertura tanto frente a los virus de las verrugas genitales como a los virus oncogénicos (WHO, 2015) y además proporciona una protección cruzada ante a los genotipos 31 y 45 también carcinogénicos, y la vacuna nonavalente (PVH9v) que cubre 9 PVH (dos VPH-BR, 6 y 11, y 7 PVH-AR, 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58).

En Portugal, donde se administra la vacuna desde 2008, se ha observado una reducción estadísticamente significativa en el primer episodio de condilomas entre mujeres menores de 19 años (Gameiro A, 2016). En EE.UU. se recomienda la vacuna del PVH en mujeres hasta los 26 años, en varones hasta 21 y en HSH y bisexuales hasta los 26 años, y se ha detectado también un descenso significativo en la prevalencia global de condilomas en mujeres y HSM de menos de 40 años (Mann LM, 2018). En Canadá, en las cohortes vacunadas, el riesgo de condilomas se ha reducido en más del 45% y la incidencia de CIN hasta un 86% (Steben M, 2018). En Bélgica se ha calculado que la vacuna nonavalente podría prevenir más de 350.000 verrugas genitales, 5.485 cánceres de orofaringe, 2.303 canceres anales, 852 neoplasias intraepiteliales grado II/III y 1.113 cánceres de pene al año (Rossi C, 2018).

En un estudio de cohortes poblacional retrospectivo realizado en España (comunitat Valenciana) en base a una base de datos integrada Atención primaria y hospitalaria durante los años 2009-2017 (n = 4.492.724), se detectaron 23.049 casos de verrugas genitales (VG) en la población general y 2.565 en la cohorte de mujeres de 14 a 23 años. La tasa de incidencia (RI) (en 100.000 personas-año) fue de 69,1 en la población general, siendo mayor en los hombres (72,73). La RI fue de 104,08 en la cohorte de mujeres jóvenes. La efectividad de un esquema vacunal completo fue del 74% para la vacuna HPV4v, mientras que no se observó efectividad con la vacuna HPV2v en niñas de hasta 21 años (Muñoz-Quiles C, López-Lacort M, Díez-Domingo J, Rodrigo-Casares V, Orrico-Sánchez A. Human papillomavirus vaccines effectiveness to prevent genital warts: A population-based study using health system integrated databases, 2009-2017. Vaccine. 2022; 40(2):316-324). En Cataluña se inició el programa vacunal en 2008, en niñas de 11 años, lográndose una cobertura de más del 80%. Entre las mujeres de 16 a 19 años, la incidencia de VAG disminuyó un 61% de 2012 a 2016. Entre los hombres de 20 a 22 años, la incidencia creciente de VAG cambió a una tendencia descendente en 2013 (APC 2009-2013: 17,0%; IC del 95%: 8,2-26,5; y APC 2013-2016: -4,5%; IC del 95%: -14,6 a 6,9). Se observó un patrón similar entre los hombres de 23 a 25 años (APC 2009-2014: 16,0%; IC del 95%: 12,0-20,2; y APC 2014-2016: -6,0%; IC del 95%: -18,4 a 8,3). Se evidenció que una estrategia de vacunación contra el VPH no solo brinda un beneficio directo en las cohortes vacunadas, sino que también extiende la protección a través de un efecto de rebaño a los hombres no vacunados (Brotons M, Monfil L, Roura E, Duarte-Salles T, Casabona J, Urbiztondo L, Cabezas C, Bosch FX, de Sanjosé S, Bruni L. Impact of a single-age cohort human papillomavirus vaccination strategy in Catalonia, Spain: Population-based analysis of anogenital warts in men and women. Prev Med. 2020; 138:106166).

Las vacunas se administran en 2 dosis separadas por 6 meses con un uso profiláctico, no terapéutico.