3.7. INMUNOSUPRESORES SELECTIVOS. AGENTES BIOLÓGICOS

En las últimas décadas, las terapias biológicas han transformado el tratamiento de múltiples enfermedades inflamatorias inmunomediadas, entre ellas la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis autoinmune y la psoriasis, todas con un impacto relevante en la calidad de vida y en los costes sanitarios (Molinelli E, 2016). Frente a los inmunosupresores clásicos, ofrecen la ventaja de no asociarse a toxicidad orgánica.

Los primeros fármacos comercializados fueron los anti-TNFα (infliximab, etanercept, adalimumab y certolizumab pegilado), seguidos de los anti-IL-12/23 (ustekinumab) y, más recientemente, de los anticuerpos anti-IL-23 (guselkumab, risankizumab y tildrakizumab), anti-IL-17 (secukinumab, ixekizumab y bimekizumab) o dirigidos contra su receptor (brodalumab). Estos tratamientos presentan una elevada eficacia antipsoriásica, con reducciones del 70-90% en la gravedad de la enfermedad en el 70-90% de los pacientes, por lo que están desplazando a otros tratamientos en la psoriasis moderada y grave. Se administran a dosis variables por vía subcutánea, salvo infliximab, que se administra por vía intravenosa. Además de su eficacia, son bien aceptados por los pacientes por su comodidad: habitualmente basta con una inyección subcutánea cada 2 semanas a 3 meses, que el propio paciente puede administrarse en domicilio. Antes de iniciar el tratamiento, conviene completar la vacunación obligatoria y descartar infecciones latentes, como hepatitis B, hepatitis C, VIH y tuberculosis. Sus principales inconvenientes son la inmunosupresión y el coste (Casanova JM, 2008; Kaushik SB, 2019). Aunque la seguridad a largo plazo aún no está completamente establecida, los datos acumulados a 10 y 15 años sugieren un perfil de efectos adversos más favorable que el de los inmunosupresores clásicos.

Una revisión Cochrane analizó 167 ensayos clínicos aleatorizados sobre tratamientos sistémicos en adultos mayores de 18 años con psoriasis en placas de moderada a grave, comparados con placebo u otro tratamiento activo según la respuesta PASI 90. En total, incluyó 58.912 participantes aleatorizados (67,2% hombres; edad media 44,5 años; PASI basal 20,4; rango: 9,5-39). El 57% de los estudios estaban controlados con placebo, 140 eran multicéntricos y 127 de 167 fueron financiados por compañías farmacéuticas. El metaanálisis en red mostró que todas las intervenciones -agentes sistémicos no biológicos, moléculas pequeñas y tratamientos biológicos- lograron una mayor proporción de pacientes con PASI 90 que el placebo. Los anti-IL-17 alcanzaron la mayor proporción de respuestas PASI 90 frente a la mayoría de las intervenciones, salvo los anti-IL-23. Asimismo, los biológicos anti-IL-17, anti-IL-12/23, anti-IL-23 y anti-TNFα fueron superiores a los tratamientos sistémicos no biológicos. Con evidencia de alta certeza, los fármacos más eficaces para alcanzar PASI 90 fueron infliximab (RR 50,19), bimekizumab (RR 30,27), ixekizumab (RR 30,19) y risankizumab (RR 28,75), con una eficacia clínica comparable entre ellos. Bimekizumab, ixekizumab y risankizumab superaron a otros anti-IL-17 (secukinumab y brodalumab) y a guselkumab. Infliximab, los anti-IL-17 (bimekizumab, ixekizumab, secukinumab y brodalumab) y los anti-IL-23 (risankizumab y guselkumab), excepto tildrakizumab, también fueron superiores a ustekinumab y a tres anti-TNFα (adalimumab, certolizumab y etanercept). Ustekinumab fue superior a certolizumab, mientras que adalimumab y ustekinumab superaron a etanercept. No se observaron diferencias significativas entre apremilast y los no biológicos ciclosporina y metotrexato. En cuanto a los efectos adversos graves, no hubo diferencias significativas entre las intervenciones y el placebo. El riesgo fue menor con metotrexato que con el resto de las intervenciones, aunque la certeza de la evidencia sobre seguridad fue baja o moderada para la mayoría de los tratamientos (Sbidian E, 2022).

Por otra parte, la supervivencia farmacológica de las terapias biológicas en psoriasis refleja la eficacia y seguridad del tratamiento a largo plazo y puede orientar la elección del biológico. Un estudio de cohorte prospectivo con datos del Registro de Biológicos e Inmunomoduladores de la Asociación Británica de Dermatólogos (BADBIR), recogidos entre noviembre de 2007 y agosto de 2021, evaluó la supervivencia de adalimumab, ustekinumab, secukinumab, guselkumab e ixekizumab. Se analizaron 16.122 ciclos de tratamiento: 6.607 con adalimumab (41,0%), 5.405 con ustekinumab (33,5%), 2.677 con secukinumab (16,6%), 730 con guselkumab (4,5%) y 703 con ixekizumab (4,4%). La supervivencia bruta al año por efectividad fue de 0,81 con adalimumab, 0,89 con ustekinumab, 0,86 con secukinumab, 0,94 con guselkumab y 0,86 con ixekizumab. Frente a ustekinumab, guselkumab mostró mayor supervivencia (cociente de riesgos instantáneos ajustado: 0,13), mientras que adalimumab presentó menor supervivencia (2,37); secukinumab e ixekizumab tuvieron curvas similares. La supervivencia bruta al año por seguridad fue de 0,91 con adalimumab, 0,94 con ustekinumab, 0,94 con secukinumab, 0,96 con guselkumab y 0,92 con ixekizumab. En seguridad, guselkumab, ustekinumab y secukinumab mostraron curvas ajustadas similares, mientras que adalimumab (1,66) e ixekizumab (1,52) tuvieron menor supervivencia que ustekinumab (Yiu ZZN, 2022). Dado que los biológicos más recientes son los inhibidores de IL-17 e IL-23, una revisión sistemática y metaanálisis de 2024 evaluó su supervivencia en práctica clínica real. Incluyó 69 estudios y 48.704 pacientes, y mostró una supervivencia prolongada para ambos grupos, especialmente con guselkumab y risankizumab. Todas las terapias, incluidas estas dos, alcanzaron estimaciones de supervivencia ≥ 0,8 al final del primer año, y los resultados fueron mejores en pacientes sin exposición previa a biológicos (Thomas SE, 2024). Otro estudio de cohortes del BADBIR, con datos de noviembre de 2007 a junio de 2023, comparó la supervivencia de inhibidores de IL-23p19 e IL-17 con otros biológicos. Entre 19.034 tratamientos (mediana de seguimiento: 2,3 años), se incluyeron adalimumab (iTNF-α, n = 6.815), ustekinumab (iIL-12/23p40, n = 5.639), secukinumab (iIL-17A, n = 3.051), ixekizumab (iIL-17A, n = 1.072), brodalumab (n = 367), guselkumab (iIL-23p19, n = 1.258) y risankizumab (n = 832). Guselkumab y risankizumab obtuvieron los mayores tiempos de supervivencia ajustados por efectividad (1,93 ambos). En seguridad, risankizumab presentó la mayor supervivencia (1,94), seguido de guselkumab (1,92) y ustekinumab (1,92). Brodalumab mostró una supervivencia ajustada por efectividad inferior (1,75) a la de la mayoría de los biológicos, excepto secukinumab y adalimumab, y una supervivencia por seguridad similar (1,85) a la de los inhibidores de IL-17A y adalimumab. La exposición previa a biológicos se asoció con una reducción dosis-respuesta de la supervivencia, más marcada con los inhibidores de IL-17. En conjunto, guselkumab y risankizumab presentan la supervivencia farmacológica más favorable en eficacia, con una seguridad comparable a ustekinumab y superior a la de otros biológicos del BADBIR. Una mayor supervivencia farmacológica puede disminuir la carga terapéutica al reducir cambios de tratamiento, visitas clínicas y brotes, lo que apoya a los inhibidores de IL-23p19 como una opción práctica a largo plazo en psoriasis (Motedayen Aval L, 2025).