3.6. CITOSTÁTICOS E INMUNOSUPRESORES CLÁSICOS

3.6.1. Metotrexato

El metotexato (MTX), análogo del ácido fólico, ejerce sus efectos farmacológicos a través de diversos mecanismos propuestos. Dentro de las células, experimenta poliglutamación, lo que prolonga su vida media intracelular, permitiendo su administración una vez por semana. El poliglutamato de MTX inhibe la síntesis de purinas y pirimidinas y suprime las reacciones de transmetilación al inhibir enzimas clave como la dihidrofolato reductasa, la metilentetrahidrofolato reductasa y la timidilato sintasa. La suplementación del tratamiento con MTX con ácido fólico no suele reducir significativamente su eficacia, lo que sugiere mecanismos adicionales más allá del efecto antifolato. Hallazgos recientes destacan el efecto antiinflamatorio, que implica aumentar el nivel de adenosina extracelular a través de la inhibición de la aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido transformilasa. La adenosina se considera un potente mediador antiinflamatorio que se une a los receptores A2A y A3A, disminuyendo la producción de citocinas inflamatorias como TNFα, IL-1β e IL-6, y previniendo la quimiotaxis de los neutrófilos (Cheng TT, 2025).

Tiene propiedades inmunosupresoras a dosis de 10-15 mg, que son las utilizadas habitualmente en las enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide y psoriásica, vasculitis, lupus eritematoso), mientras que a dosis superiores actúa como citostático para el tratamiento del cáncer (linfomas, leucemias, carcinoma de mama o de vejiga, osteosarcomas) en los que se llega a administrar a unas dosis superiores a 100 mg.

En dermatología se utiliza sobre todo en el tratamiento de la psoriasis, para el que fue aprobado en 1960. Los estudios clínicos y las directrices suelen recomendar iniciar el MTX con 7,5 mg o 15 mg por semana. Normalmente se toma por vía oral o subcutánea, (esta última con menos efectos gastrointestinales), y la dosis puede ser una única semanal o dividirse en tres dosis durante 24 h, lo que también reduce estos efectos en algunos pacientes. Los ajustes de dosis se realizan en función de la eficacia, y muchos prescriben una dosis semanal máxima de 15 mg a 20 mg. Se recomienda la suplementación con ácido fólico y debe tomarse al menos 24 h después de la administración de MTX. La dosis adecuada sigue siendo un tema de debate, aunque normalmente se prescribe como 1 mg diario o 5 mg semanalmente. Según un metaanálisis de ensayos controlados aleatorios (ECA) y una revisión sistemática de estudios observacionales, entre el 40 % y el 49 % de los pacientes con psoriasis en placas crónica alcanzaron PASI 75 después de usar MTX a corto plazo (semanas 12 a 16), y el 81 % lo logró a largo plazo (datos de 1 y 2 años), (Cheng TT, 2025).

Los principales efectos adversos son pancitopenia y hepatotoxicidad (fibrosis y cirrosis) a largo plazo. La toxicidad hepática inducida por metotrexato se debe principalmente a la apoptosis, la inflamación y el estrés oxidativo. El estrés oxidativo se ve exacerbado por el metotrexato, que induce la peroxidación lipídica y agota antioxidantes como el glutatión (GSH). Esto resulta en la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y disfunción mitocondrial. Además, el metotrexato exacerba la toxicidad de los hepatocitos al deteriorar la función del retículo endoplasmático, (Elsisi AE, 2025). También puede causar trastornos gastrointestinales, astenia e inmunosupresión.

Para prevenir los efectos adversos, según las guías, se recomienda solicitar un hemograma y una función hepática sobre todo al inicio del tratamiento y cada 3 meses con posterioridad, y una serología de hepatitis B y C antes de iniciarlo y evitar el alcohol durante el mismo. También puede provocar fibrosis pulmonar. Está contraindicado durante el embarazo (se ha de interrumpir la medicación entre 3 y 6 meses antes) y la lactancia y en caso de inmunodeficiencia o antecedentes de cáncer. También se utiliza como fármaco de segunda línea en las enfermedades autoinmunes de la piel (pénfigo, penfigoide, lupus eritematoso cutáneo recalcitrante, esclerodermia y algunas vasculitis) y para rebajar las dosis de corticoides (Holliday AC, 2013).

Se llevó a cabo un estudio de cohorte retrospectivo en el que participaron 93.152 pacientes con psoriasis moderada a grave y 205.850 controles emparejados, utilizando datos fusionados del Sistema Nacional de Seguro de Salud, el Servicio de Revisión y Evaluación de Seguros de Salud y la Base de Datos Nacional de Incidencia de Cáncer de Corea de 2008 a 2018. En el estudio observó una un mayor riesgo de cánceres hematológicos, particularmente linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia y linfoma cutáneo de células T en pacientes con psoriasis tratados con dosis de metotrexato de ≥ 17,5 mg/semana con un aumento global del riesgo de cáncer hematológico en 7,546 veces y del riesgo de linfoma cutáneo de células T en 9,038 veces. El uso de ciclosporina y corticosteroides no mostró una asociación significativa con una mayor incidencia de cánceres hematológicos, (Woo YR, 2025).

3.6.2. Ciclosporina

Está producida por el hongo Tolypocladium inflatum. Es un inhibidor oral de la calcineurina y actúa como un potente inmunosupresor. Interfiere con factores nucleares de las células T activadas, impidiendo la trascripción genética de citocinas como la interleucina-2, la cual interviene en la maduración y proliferación de las células T helper. Por sus capacidades inmunosupresoras se utiliza sobre todo para evitar el rechazo de los órganos trasplantados y en el manejo de diversas enfermedades autoinmunes. En dermatología se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de la psoriasis y la dermatitis atópica moderada-severa (Doutre MS, 2002). Se utiliza a unas dosis de 3-5 mg/kg/día y puede causar hipertensión, nefropatía (en ocasiones irreversible) e inmunosupresión, por lo que se recomienda no sobrepasar los 6 meses seguidos de tratamiento ni los 2 años en total. En pacientes trasplantados también se ha descrito un incremento de neoplasias.

Durante el tratamiento se deben controlar de forma periódica las cifras tensionales, la función renal, los lípidos en sangre y el hemograma. Debido a su elevado perfil de contraindicaciones y efectos secundarios su uso se va sustituyendo progresivamente por el de los fármacos inmunosupresores biológicos.