2.5. RETINOIDES TÓPICOS

Se denominan retinoides a las moléculas que son similares estructural y funcionalmente a vitamina A o retinol. La vitamina A (VA) es un micronutriente liposoluble esencial que desempeña un papel importante en una amplia gama de procesos fisiológicos como la visión, la respuesta inmune, la diferenciación y proliferación celular, la comunicación intercelular y la reproducción (Gilbert C, 2013). Se obtiene habitualmente de la dieta: huevos, productos lácteos y el hígado. Además, en forma de carotenoides o pro-vitamina A, se extrae de verduras y frutas amarillas o de color naranja (p.ej., zanahorias, boniatos y calabazas; mangos, albaricoques y papayas) y de verduras de hoja verde oscuro como la col rizada, las espinacas o la berza (WHO, 2001).

Los retinoides actúan como ligando de los receptores nucleares de los retinoides (RAR), que regulan el desarrollo de los animales cordados. La unión ácido retinoico/RAR puede activar o reprimir la transcripción de genes clave. Los estudios genéticos en embriones de ratón y pez cebra deficientes en enzimas generadoras de AR o de RAR han sido fundamentales para identificar las funciones del AR, revelando que sus señales regulan el desarrollo de numerosos órganos y tejidos, incluyendo el eje corporal, la médula espinal, las extremidades anteriores, el corazón, el ojo y el tracto reproductivo (Ghyselinck NB, 2019).

Los retinoides naturales incluyen tanto a la VA como a sus metabolitos: el éster de retinilo, el retinal y el ácido retinoico, la forma que tiene mayor actividad en la piel (Riahi RR, 2016). Los ésteres de retinilo sirven de almacenamiento de la VA y como sustrato para la formación de otros metabolitos activos. El derivado aldehído de la vitamina A, el retinaldehído (11-cis-retinal), actúa como cromóforo en las células fotorreceptoras de la retina para la percepción de la luz en los vertebrados (Debelo H, 2017). El ácido retinoico (AR), el metabolito final de la vitamina A, regula la transcripción de más de 500 genes implicados en el crecimiento y la diferenciación celular, actuando como ligando natural para los receptores de ácido retinoico α, β y γ, así como para los receptores X de los retinoides. Modula, asimismo, la cicatrización de heridas y el desarrollo de las células madre de los melanocitos y del folículo piloso de forma dosis-dependiente, influyendo en el ciclo capilar (VanBuren CA, 2022).

Un déficit severo de vitamina A puede causar ceguera nocturna y, en la piel, hiperqueratosis folicular. Pero es igualmente perjudicial la hipervitaminosis A por la ingesta crónica de suplementos. Los síntomas de toxicidad incluyen intolerancia digestiva (náuseas, pérdida de peso y de apetito), caída de pelo, atrofia y pérdida de función de las glándulas sebáceas (piel seca y descamativa), hepatopatía, irritabilidad, disfunción renal, dolor óseo y artralgias, cefalea y edema cerebral. Puede causar igualmente pérdida de la densidad mineral ósea, lo que conlleva un mayor riesgo de osteoporosis y fracturas óseas. Además, en pacientes embarazadas el uso indebido de vitamina A puede inducir malformaciones congénitas en el desarrollo del embrión e incluso teratogenicidad (Everts HB, 2012). Síntomas similares pueden producirse por el tratamiento con retinoides orales sintéticos.

En cuanto a los retinoides tópicos disponibles comercialmente (ácido retinoico, isotretinoína, adapaleno, tazaroteno, trifaroteno) todos se producen en el laboratorio. Estos retinoides sintéticos imitan los efectos de los retinoides naturales, pero con un mejor perfil de efectos adversos. Como la VA, influyen en la proliferación y diferenciación celular, en especial sobre los queratinocitos, y en el mantenimiento de la barrera cutánea. También intervienen en la modulación inmune. Su relevancia terapéutica se atribuye a la actividad transcripcional mediada por los receptores del ácido retinoico (RAR). También regulan algunas modificaciones epigenéticas, redes de señalización de quinasas e interacciones con el microbioma cutáneo (Łuczak JW, 2025).

2.5.1. Indicaciones

Los retinoides tópicos, en especial el ácido retinoico o tretinoína, se usan preferentemente para el acné y también para trastornos pigmentarios como el melasma o la hiperpigmentación en general. También tienen un largo recorrido en la terapia del fotoenvejecimiento cutáneo (manchas, arrugas finas y cambios de textura de la piel) por su efecto peeling y de remodelación del colágeno (Dessinioti C, 2026).

La isotretinoína tópica (ácido 13-cis-retinoico) es un isómero del AR con las mismas indicaciones (acné y fotoenvejecimiento). Fue la segunda en comercializarse, tiene actividad directa sobre la piel pero con una absorción sistémica muy baja. Se ha probado como una alternativa del AR tópico, pero se ha hecho poca investigación (existen pocos ensayos controlados aleatorizados) y presenta obstáculos regulatorios lo que ha ralentizado su uso generalizado. Parece ser mejor tolerada que el AR y tener una mayor estabilidad en la formulación. Además, es un buen medicamento para las terapias combinadas (Bouchelkia I, 2025).

Los retinoides están especialmente indicados en el acné vulgar, una enfermedad inflamatoria de la unidad pilosebácea que se manifiesta principalmente las áreas seborreicas de la cara y en menor medida del tronco. El acné es la octava enfermedad más prevalente a nivel mundial, afecta aproximadamente al 9% de la población (aproximadamente al 85% de las personas de entre 12 y 24 años y al 50% de entre 20 y 29 años) (Tan JK, 2015). Puede causar cicatrices permanentes y afectar negativamente la calidad de vida y la autoestima por lo que se ha asociado con mayores índices de ansiedad, depresión e ideación suicida.

Se clasifica según las lesiones predominantes en comedoniano, inflamatorio, mixto o noduloquístico, y según la gravedad (extensión, presencia o ausencia de cicatrices o de eritema e hiperpigmentación postinflamatorios) en leve, moderado y grave. Las terapias tópicas como los retinoides (p.ej., tretinoína, isotretinoína, adapaleno), el peróxido de benzoilo, los antibióticos tópicos (clindamicina), el ácido azelaico y/o las combinaciones de agentes tópicos son tratamientos de primera línea en los casos de acné leve. Se considera que los retinoides de prescripción (ácido retinoico, isotretinoína, adapaleno) deben formar parte de cualquier régimen terapéutico para el acné, porque evitan la formación de comedones, la lesión inicial. En un ensayo aleatorizado con 207 pacientes, el tratamiento con tretinoína en gel al 0,025% redujo el número de lesiones de acné en un 63% a las 12 semanas, en comparación con el valor inicial. Para casos más graves, se recomienda combinar agentes tópicos con agentes sistémicos (antibióticos orales como la doxiciclina y la minociclina, terapias hormonales como los anticonceptivos orales o la espironolactona, o isotretinoína). En un metaanálisis de 32 ensayos clínicos aleatorizados, los anticonceptivos orales se asociaron con una reducción del 62% de las lesiones inflamatorias y los antibióticos orales con una reducción del 58% a los 6 meses de seguimiento. La isotretinoína fue aprobada por la FDA para el tratamiento del acné noduloquístico severo y resistente, pero también se usa en el acné moderado a severo resistente o persistente, en el acné cicatricial o con un malestar psicosocial significativo (Eichenfield DZ, 2021). En otra revisión sistemática con metaanálisis en red más reciente se incluyeron 179 ensayos clínicos aleatorizados con unas 35.000 observaciones. Para el acné de leve a moderado, las opciones más efectivas fueron los retinoides combinados con peróxido de benzoilo (diferencia de medias con otros tratamientos = – 26,16%), aunque fueron menos tolerados. Para el acné de moderado a grave, las opciones más efectivas fueron retinoide combinado con clindamicina (DM = – 44,43%) como tratamiento tópico, mientras que entre los tratamientos orales fue la isotretinoína con una dosis acumulada total ≥ 120 mg/kg por ciclo (DM= -58,09%) o la combinación de peróxido de benzoilo con retinoides tópicos y tetraciclina oral (DM = -43,53%) (Mavranezouli I, 2022). La guía de la Academia Americana de Dermatologia de 2024 basada en la evidencia recomienda encarecidamente el uso de peróxido de benzoilo, retinoides tópicos, antibióticos tópicos y doxiciclina oral. La isotretinoína oral se recomienda para el acné severo, que causa problemas psicosociales o cicatrices, o que no responde a la terapia oral o tópica estándar. También se recomienda el ácido salicílico al 3% y el ácido azelaico, la clascoterona tópica en crema al 1% (su uso está limitados por el precio y su no disponibilidad en España) y la minociclina oral, los anticonceptivos orales combinados y la espironolactona. En resumen, recomienda el uso tópico de tratamientos combinados con diferentes mecanismos de acción, limitar el uso de antibióticos sistémicos para evitar las resistencias y combinar antibióticos sistémicos con terapias tópicas (Reynolds RV, 2024).

El retinoide de primera elección en el acné es el AR o tretinoína, del que existen preparados comerciales al 0.025%, al 0.05% y al 0.1%. Su efectividad ha sido demostrada en un estudio controlado con placebo que demostró que la loción de tretinoína al 0,05% consiguió una mejoría del 57% a las 12 semanas (47% con vehículo, p≤0.001), incluso en pacientes con acné moderado-severo (Lain E, 2019).

Los retinoides son irritantes, lo que debe advertirse al paciente. Para reducir la irritación se recomienda comenzar a bajas concentraciones y dejarlos aplicados poco tiempo, incrementando la duración de la aplicación cada 3-4 días y la concentración cada 2-3 meses según tolerancia. Además, deben evitarse en la piel fina periocular o alrededor de la boca. Si se produce irritación moderada-intensa se debe descansar 2-3 días y reaplicar de nuevo. A pesar de la irritación inicial, los pacientes suelen tolerar el tratamiento al cabo de unas semanas.

También son fotosensibilizantes por lo que no deben aplicarse en verano.

           De forma alternativa se puede utilizar un derivado como el adapaleno, el tercer retinoide tópico comercializado, que tiene una gran afinidad por el receptor de ácido retinoico (RAR) y está aprobado por la FDA para el tratamiento del acné vulgar. En España se comercializa en gel en dos concentraciones (0,1% y 0,3%) pero también puede causar irritación. En otros países, se comercializa igualmente una combinación fija de adapaleno al 0,3% y peróxido de benzoilo al 2,5% para el tratamiento del acné de moderado a grave. La combinación tiene una eficacia comprobada con buena seguridad y tolerabilidad. Algunos pacientes experimentan problemas de intolerancia, pero si se comentan con el paciente los beneficios de la combinación y se proporcionan estrategias para minimizar la irritación se mejora la adherencia (Dréno B, 2022). En EE.UU. se ha ensayado un tratamiento tópico triple (fosfato de clindamicina al 1,2%/peróxido de benzoilo 3,1%/adapaleno 0,15%) para el tratamiento del acné. En un estudio de fase II, doble ciego, multicéntrico, aleatorizado, de 12 semanas de duración, se comprobó que el triple gel triple aplicado una vez al día tenía una eficacia superior al vehículo y a los otros tres geles de sus componentes por separado, y fue bien tolerado durante 12 semanas en participantes pediátricos, adolescentes y adultos con acné moderado a grave. Además, puede reducir el desarrollo de resistencias (Stein Gold L, 2022).

El adapaleno es un retinoide tópico indicado para el acné vulgar y en tratamientos combinados con otros agentes tópicos para el acné moderado (Irby CE, 2008; Tolaymat L, 2026). Fuera de prospecto se usa en el tratamiento de la hiperpigmentación, las queratosis actínicas y, por ser menos irritante y mejor tolerado, para el fotoenvejecimiento y las arrugas (Milosheska D, 2022) Está disponible en crema y gel al 0,1% y en gel al 0,3%. También existe una formulación que combina adapaleno y peróxido de benzoilo para el acné, pero se ha de tener en cuenta que ambos son irritantes y por tanto mal tolerados (Dreno B, 2022). La combinación de un retinoide tópico con peróxido de benzoilo es uno de los principales tratamientos para el acné moderado antes de utilizar antibióticos orales. Para mejorar la tolerancia se debe recomendar a los pacientes que la combinación se la apliquen lenta y progresivamente (p.ej., comenzar por 30’ al día o a días alternos y doblar el tiempo de aplicación cada 4-6 días según la tolerancia).

El cuarto retinoide en comercializarse fue el tazaroteno, uno de los retinoides tópicos más potentes que está indicado principalmente para el tratamiento de la psoriasis en placas leve. Como monoterapia, está disponible en crema y gel (0,05% y 0,1%). Es más efectivo cuando se combina en loción con un corticoide tópico de alta potencia como el halobetasol (Vender R, 2025; Tanghetti EA, 2025). También se utiliza, fuera de prospecto, para el tratamiento de las verrugas planas, los moluscos contagiosos, el Darier (hiperqueratosis folicular), la enfermedad de Fox-Fordyce o la enfermedad de Dowling-Degos, el fotoenvejecimiento, diversos trastornos pigmentarios, las queratosis actínicas y la alopecia areata (Tolaymat L, 2026). Actúa después de hidrolizarse en los tejidos a ácido tazaroténico y posteriormente unirse a los RAR. La interacción receptor-ligando da como resultado la regulación y expresión de genes sensibles a los retinoides, incluidos aquellos involucrados en la proliferación celular y la inflamación, dos de las características distintivas de la psoriasis (Chandraratna RA, 1997).

En el tratamiento tópico del acné, se ha introducido recientemente el quinto retinoide tópico, el trifaroteno (Tan J, 2023), un retinoide altamente selectivo para el receptor RARγ. Modula 67 genes que participan en la migración celular, la activación de la inmunidad adaptativa, la inflamación y la reorganización de la matriz extracelular. La expresión de estos genes regulados por el trifaroteno tras el tratamiento y en una lesión activa se produjo en direcciones opuestas, lo que aporta pistas sobre la respuesta molecular y genética al trifaroteno en el acné en resolución (Dreno B, 2022). Está disponible en crema y se usa en el tratamiento del acné de la cara y el tronco de moderado a severo. Se ha demostrado que el riesgo de absorción sistémica es muy bajo (Wagner N, 2020).

Todos los retinoides tópicos intervienen en los mismos procesos celulares ya que la piel es un órgano sensible a los retinoides y los absorbe fácilmente. De todos modos, aunque actúan mediante un mecanismo similar, cada uno contiene estructuras y sitios de unión a receptores únicos, lo que hace que sus indicaciones y efectos adversos sean un poco diferentes.

Los retinoides tópicos (en especial el ácido retinoico) también son uno de los principales componentes de las formulaciones para el tratamiento de la hiperpigmentación. Combinados con la hidroquinona son el tratamiento de referencia de enfermedades crónicas como el cloasma, los lentigos o la HPI. También pueden reducir la hiperpigmentación irregular en pacientes con piel oscura. En el acné, el tratamiento con retinoides tópicos debe iniciarse lo antes posible, en ocasiones asociados a la aplicación de cremas hidratantes para ayudar a reducir la irritación y la hiperpigmentación resultante. La HPI en algunos pacientes es más preocupante que el propio acné. En muchos casos el acné desaparece en pocas semanas o meses, antes que la HPI remita, lo que debe advertirse al paciente (Callender VD, 2022).

El AR (tretinoína) es el único retinoide con la indicación oficial para el tratamiento del fotoenvejecimiento y las arrugas. El mecanismo molecular de este evento se produce de dos maneras diferentes, pero sinérgicas (Darlenski R, 2010). La aplicación de tretinoína bloquea la proteína activadora 1 (AP-1) de las metaloproteinasas de matriz (MMP, encargadas de la degradación del colágeno), con lo que se consigue prolongar su permanencia. Además, la aplicación tópica de AR, aumenta la expresión de procolágeno tipo 1 lo que induce la síntesis de neocolágeno (Griffiths CE, 1993). El otro efecto consiste en la recuperación de la homogeneidad de la epidermis, al causar una aceleración en la renovación celular y aumentar su grosor. Su efecto se aprecia en unas semanas, pero debe mantenerse por un tiempo indefinido para no volver al estado inicial.

El envejecimiento cutáneo es un proceso complejo que implica los efectos acumulativos de la interacción de la piel con su entorno externo, principalmente la exposición solar crónica, sobre un envejecimiento intrínseco que depende de la edad. El aspecto de la piel se considera uno de los principales factores que traducen la salud general y el bienestar, por lo que la demanda de estrategias de rejuvenecimiento cutáneo se está incrementando rápidamente. Se estima que alcanzará un gasto anual mundial de alrededor de 44.500 millones de dólares estadounidenses para 2030 (https://www.databridgemarketresearch.com/reports/global-facial-rejuvenation-market).

Existen estrategias para conseguir el rejuvenecimiento cutáneo, desde tratamientos con láser o con otros dispositivos hasta peelings químicos e inyecciones de rellenos o de toxina botulínica. Las y los pacientes desean en primer lugar un tratamiento tópico para el cuidado de la piel que no tenga riesgo. El más eficaz es la aplicación de tretinoína (ácido retinoico), un medicamento de venta con receta considerado el estándar de oro clínico. Se encuentra en múltiples fórmulas utilizadas para el tratamiento del fotoenvejecimiento (arrugas finas, manchas hiperpigmentadas y cambios de textura). Se aplica a bajas concentraciones y por tiempo limitado al inicio. Posteriormente se incrementa el tiempo de aplicación y las concentraciones según la tolerancia. El tazaroteno y el adapaleno también han demostrado efectos antienvejecimiento clínicamente evaluados similares a los de la tretinoína, aunque con menores efectos adversos por su menor capacidad de peeling y de irritación, por lo que se consideran una posible alternativa para tratamientos antienvejecimiento (Griffiths TW, 2023).

Recientemente han surgido los productos cosmecéuticos, productos que dicen estar a medio camino entre los cosméticos y los fármacos. Los retinoides más utilizados como cosmecéuticos son el retinol, el retinaldehído y el palmitato de retinilo. Ahora bien, los cosmecéuticos, como los cosméticos, no precisan estudios estrictos de eficacia clínica para su comercialización, por lo que existen dudas sobre la eficacia real de estos retinoides. Existe una falta de evidencia que provenga de ensayos clínicos bien diseñados que respalden la eficacia declarada de los retinoides más utilizados como agentes antienvejecimiento en cosméticos y cosmecéuticos (Milosheska D, 2022).

Los retinoides también se usan en el tratamiento de la hidradenitis supurativa (HS) una enfermedad cutánea crónica debilitante, caracterizada por nódulos inflamatorios dolorosos, abscesos y trayectos fistulosos que drenan material purulento de forma intermitente o continuada y afectan las zonas intertriginosas (axilas e ingles). Se considera la dermatosis que puede tener una repercusión mayor sobre la calidad de vida del paciente. En su tratamiento se utilizan fármacos tópicos como los antibióticos o los retinoides, para los casos leves, mientras que están indicadas las terapias sistémicas (antibióticos, retinoides y fármacos biológicos) y las intervenciones quirúrgicas en los casos moderados y graves. Los fármacos biológicos, solos o combinados con cirugía, siguen siendo el tratamiento de elección para la enfermedad moderada a grave. Ahora bien, los retinoides tanto tópicos como orales (isotretinoína, acitretina y alitretinoína) se han usado como monoterapia para la enfermedad de leve a moderada y, en combinación con fármacos biológicos o con tratamiento quirúrgico, en la enfermedad de moderada a grave (Molinelli E, 2024).

 Clasificación de los retinoides según la fecha de comercialización

2.5.2. Diferenciación entre retinoles cosméticos y retinoides de prescripción

La distinción entre retinoides como cosmecéuticos y retinoides que necesitan prescripción médica son los tipos de cambios, el número de transformaciones que sufren a partir de su estructura molecular inicial, desde los ésteres de retinilo a retinol, que se convierte en retinaldehído, y posteriormente a su producto final: el ácido retinoico, que es la forma biológicamente activa. En el rejuvenecimiento, el ácido retinoico, es el responsable de la mejora en la textura de la piel, de las arrugas finas (líneas de expresión) y de las manchas pigmentadas (Zasada M, 2019). El retinaldehído está a un solo un paso de la transformación a ácido retinoico, en comparación con los dos pasos del retinol y, por tanto, se considera más potente que éste.

Los ésteres de retinilo, el retinol y el retinaldehído, los tres precursores del ácido retinoico, se clasifican como productos cosmecéuticos y se pueden adquirir sin receta, a diferencia de la tretinoína (ácido retinoico trans) y otros nuevos retinoides (isotretinoína, adapaleno, trifaroteono) que requieren receta médica. Como cosmecéutico, el retinol es menos potente que el retinaldehído, por lo que es mejor el uso de éste en el tratamiento de la piel, p.ej., para el tratamiento del fotoenvejecimiento (Babamiri K, 2010). El ácido retinoico en su forma final puede ser cientos de veces más potente que el retinol o el retinaldehído de uso cosmético, por lo que proporciona mejores resultados, aunque también hay un mayor riesgo de efectos secundarios, como eritema, irritación y sequedad.

 2.5.3. Retinoides tópicos y embarazo

La administración de retinoides orales está contraindicada en mujeres embarazadas o que planean estarlo. Algunos modelos in vitro en ratones han demostrado que los retinoides producen anormalidades sobre el embrión, causando déficits del desarrollo ya que la formación de múltiples órganos depende de la concentración del AR acumulado durante las distintas etapas (Huang P, 2014). Se recomienda igualmente evitar los retinoides tópicos durante el embarazo. La tretinoína y el adapaleno se clasifican en la categoría C, y el tazaroteno en la categoría X del embarazo, en especial durante el primer trimestre. Estudios realizados en el segundo y tercer trimestre no han mostrado dicho riesgo, pero existe preocupación cuando se tratan grandes superficies corporales (acné del tronco o psoriasis) (Tyler KH, 2015). Durante la lactancia, si se utilizan retinoides tópicos, se debe evitar aplicarlos en grandes superficies corporales (p.ej., el uso de tazaroteno en la psoriasis no debe sobrepasar el 10% de la superficie corporal en caso de lactancia materna) (Butler DC, 2014). Además, como los tratamientos tópicos pueden transmitirse por contacto directo al lactante, las madres deben lavarse las manos después de la aplicación y evitar el contacto directo piel con piel con las zonas tratadas (Anderson PO, 2018).

En la literatura también se encuentran estudios que afirman que el uso de retinoides tópicos no se asocia a malformaciones. En una revisión sistemática de la literatura que incluyo un metaanálisis con un total de 654 mujeres embarazadas expuestas a retinoides tópicos y 1375 mujeres embarazadas de control no expuestas, no se detectaron aumentos significativos en las tasas de malformaciones congénitas mayores (OR 1,22), abortos espontáneos (OR 1,02), muerte fetal (OR 2,06), interrupción voluntaria del embarazo (OR 1,89), bajo peso al nacer (OR 1,01) ni prematuridad (OR 0,69). Este resultado puede utilizarse para tranquilizar a las mujeres que estuvieron expuestas inadvertidamente a retinoides tópicos durante el embarazo, aunque la potencia estadística no es suficiente para justificar el uso de retinoides tópicos durante el embarazo (Kaplan YC, 2015).

Si una madre embarazada solicita tratamiento para un acné leve se puede recomendar peróxido de benzoilo si predominan los comedones y si existen algunas lesiones inflamatorias, se puede añadir eritromicina o clindamicina tópicas al peróxido de benzoilo. En caso de acné moderado que precisa antibióticos orales se puede indicar eritromicina o cefalosporinas de primera generación (cefalexina o cefadroxilo) que se consideran seguros durante 8-12 semanas. Merece la pena recordar que, en el acné, los antibióticos tópicos y orales no deben usarse como monoterapia, sino combinados con peróxido de benzoilo tópico para disminuir la resistencia bacteriana. Los retinoides orales son teratogénicos y están absolutamente contraindicados en mujeres embarazadas o que estén considerando un embarazo (Chien AL, 2016; Rau A, 2024).