2.7. INHIBIDORES TÓPICOS DE LAS JAK CINASAS

Las citocinas son mediadores solubles que actúan en la defensa del huésped y el mantenimiento de la homeostasis inmune. Se unen a receptores específicos y desencadenan cascadas de señales intracelulares. Por tanto, la inhibición de las citocinas o sus receptores es eficaz en el tratamiento de la mayoría de las enfermedades inmunoinflamatorias. Los receptores de citocinas de tipo I y II activan cuatro cinasas Janus (JAK): JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Se han desarrollado una serie de fármacos que inhiben dichos receptores. Se conocen como inhibidores de JAK (iJAK) o “JAKinibs”.

Los JAKinibs de primera generación inhiben múltiples JAK e interfieren con la actividad biológica de numerosos factores solubles lo que hace que sean poco específicos y causen múltiples efectos adversos. Ello ha favorecido el desarrollo de los iJAK de segunda y tercera generación, más selectivos, que bloquean una o dos Janus cinasas y tienen un mejor perfil de seguridad. La inhibición de la actividad de los receptores en los tejidos podría ser más importante que el bloqueo selectivo, por lo que se están desarrollando inhibidores de JAK tópicos (iJAK-t), inhalados o no absorbibles (Gadina M, 2024).

Los “jakinibis”, al bloquear la actividad de estas enzimas, interfieren con la vía de señalización JAK-STAT. La vía Janus kinase/signal transducer and activator of transcription (JAK/STAT) constituye una cascada vital de señales que regula la inmunidad, el desarrollo y la homeostasis celular (Kiełbowski K, 2025). Se activa por la unión de un ligando extracelular a diversos receptores transmembrana, lo que determina la fosforilación de moléculas intracelulares, iniciando así una cascada de señales intracelular y la eventual regulación de la transcripción de numerosos genes. Una vez activadas, las JAK forman dímeros en la porción intracitoplasmática de los receptores de citocinas. Estos dímeros se pueden asociar a múltiples receptores y ser activados por diferentes citocinas y a su vez activar distintas proteínas STAT, con lo que participarán en funciones biológicas concretas. Al activarse, las proteínas STAT son capaces de translocarse al núcleo de la célula. Allí pueden actuar como factores de transcripción –regulando al alza los genes responsables de la producción de citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento– o regular el comportamiento de otras proteínas intracelulares (García-Melendo C, 2021).

Muchas de las dermatosis inmunoinflamatorias están mediadas por la vía JAK-STAT. Los JAKinibs pueden administrarse por vía oral o aplicarse tópicamente (Howell MD, 2019). Se están comenzando a utilizar como tratamiento de tercera línea de dermatosis inflamatorias como la dermatitis atópica (Rademaker M, 2025), la alopecia areata (Bandeira A, 2022), la psoriasis (Pender EK, 2024) o el vitiligo (Weingarten M, 2024).

La dermatitis atópica (DA) es una dermatosis inflamatoria crónica, de presentación heterogénea, que repercute negativamente sobre la calidad de vida del paciente y sus familiares. Los tratamientos tópicos actuales son eficaces, pero su uso puede verse limitado por los efectos adversos (corticoides tópicos pérdida de pigmentación, estrías y atrofia cutánea; inhibidores tópicos de la calcineurina preocupación por el posible riesgo de malignidad). Los iJAK tópicos se están introduciendo como un tratamiento prometedor de la DA. La vía JAK-STAT desempeña un papel central en su inmunopatogénesis, ya que regula múltiples ejes inmunitarios implicados en la inflamación y el prurito. En particular, las citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31) y la linfopoyetina estromal tímica, citocinas clave en la inflamación crónica y el prurito de la DA, transmiten su señal a través de esta vía. Además, JAK-STAT interviene en la función de la barrera epidérmica y en la modulación de los nervios periféricos relacionados con el prurito. Por ello, su inhibición puede reducir el impacto de estas señales, lo que se traduciría en una mejora de la clínica (Huang IH, 2022). Los iJAK tópicos presentan perfiles prometedores de eficacia y seguridad. El ruxolitinib tópico (inhibidor de JAK1/2) ha mostrado una eficacia comparable a la triamcinolona, pero sin los efectos indeseables asociados al uso prolongado de corticosteroides. En ensayos clínicos de fase 3 en DA de leve a moderada la crema de ruxolitinib alcanzó todos los objetivos primarios y secundarios con mínimos efectos adversos relacionados con el tratamiento (Fardos MI, 2022). La pomada de delgocitinib (pan-JAK) ha sido aprobada recientemente en Japón para su uso en adultos y población pediátrica con DA (Chovatiya R, 2021).

Los iJAK también se han utilizado en el eccema crónico de las manos, una dermatosis con gran prevalencia y con un impacto considerable en la calidad de vida de los pacientes. Su etiopatogenia es compleja y para su manejo se requiere un tratamiento individualizado. Los inhibidores de las Janus cinasas (iJAK) son pequeñas moléculas inmunomoduladoras que bloquean gran parte de las señales JAK-STAT y la inflamación resultante, presentan una buena biodisponibilidad y son bien tolerados por los pacientes, por lo que se consideran una alternativa terapéutica (Zalewski A, 2023).

El vitíligo es una enfermedad autoinmune causada por un ataque de los linfocitos T a los melanocitos desencadenada por factores ambientales y genéticos. Los iJAK tópicos son nuevos agentes dirigidos a la Janus quinasa (JAK), una familia de tirosin-cinasas que regulan la señalización de algunas citocinas implicadas en la patogénesis del vitíligo. El ruxolitinib es el primero aprobado para el tratamiento del vitíligo (Inoue S, 2024).

La alopecia areata (AA) es una enfermedad genética de patogenia inmune que afecta a los folículos pilosos, provocando la caída del cabello en placas, la pérdida total del pelo del cuero cabelludo (alopecia total) y/o del vello corporal (alopecia universal). En EE.UU., en la población general, la prevalencia de AA fue del 2,11%. Las prevalencias de alopecia total, ofiásica (afectación del borde de implantación del pelo) y universal fueron del 0,08%, 0,02% y 0,03%, respectivamente (Lee HH, 2020). La incidencia estimada en niños y adolescentes oscila entre 13,6 y 33,5 por cada 100.000 personas-año, y la prevalencia se sitúa entre el 0,04% y el 0,11%. En los niños se asocia a comorbilidades como dermatitis atópica, vitíligo y tiroiditis autoinmune, además de enfermedades mentales (Adhanom R, 2025). En base a una revisión sistemática que incluyó 122 artículos (2 ECA, 4 estudios de cohortes, 83 series de casos, 2 estudios de casos y controles y 31 informes de casos) con un total de 1032 pacientes, se detectó que los tratamientos utilizados con mayor frecuencia fueron los corticoides (tópicos, orales o intralesionales), el minoxidil, la antralina, la inmunoterapia de contacto (difenciprona), el metotrexato y los inhibidores tópicos de la calcineurina. En los niños, el tratamiento de primera línea son los corticoides tópicos, ya que cuentan con el mayor nivel de evidencia, seguidos de la antralina y la inmunoterapia de contacto (Barton VR, 2022).

El uso de inhibidores tópicos de la Janus quinasa (iJAK-t) para la AA sigue siendo experimental, sin la aprobación de la FDA ni consenso sobre su eficacia. Se realizó una revisión sistemática sobre la efectividad y la seguridad de las terapias con iJAK tópicos en el tratamiento de la AA. Se seleccionaron inicialmente 240 artículos (2017-2022) de los que se incluyeron para la revisión 12 estudios que comprendían un total de 136 pacientes (edad media 37,6 años, 39,7% hombres y 57,4% mujeres). La mayoría de los casos fueron de alopecia areata localizada (111/136, 81,6%), pero 18 (13,2%) fueron diagnosticados de alopecia universal y 7 (5,1%) de alopecia total. Los iJAK tópicos se usaron en monoterapia (99,3%) o en terapia combinada (0,7%). El tofacitinib fue la monoterapia más usada (43,7%), seguida del ruxolitinib (41,5%) y el delgocitinib (14,8%). Se dispuso de datos de seguimiento en el 11% de los casos, de los cuales se produjo recurrencia de alopecia areata en el 13,3% de los casos y un tiempo medio para la recurrencia de 2,3 meses. La duración media del tratamiento fue de 142,6 días (28-330 días). Se constató una reducción de la Escala de Gravedad de la Alopecia (SALT) del 24,9% respecto al valor basal y un 23,5% de los casos alcanzaron reducciones ≥50% (SALT50). El tofacitinib resultó en una reducción del SALT50 en el 32,2% de los casos. Se produjeron EA en 5 casos (4 dermatitis irritativa; 1 foliculitis) (3,7%), que no precisaron la interrupción del tratamiento (Abduelmula A, 2023). La mayor eficacia del tofacitinib se podría explicar por un bloqueo más amplio de la vía JAK/STAT (selectividad JAK 1/3), que impediría la liberación de citocinas IL-2, 4, 7, 15, 21 e IFNγ, interrumpiendo la activación de las células T autorreactivas responsables de la patogénesis de la AA (Damsky W, 2017).

2.7.1. Eventos adversos

El perfil de seguridad de los iJAK tópicos es mejor que el de los orales, como corresponde a su escasa absorción sistémica. En dermatosis inflamatorias localizadas, se han empleado en crema, en pomada y en base liposomal, presentando irritación cutánea y foliculitis en función del vehículo utilizado. En un estudio con ruxolitinib en crema, se ha descrito la aparición de eritema (72%), hiperpigmentación y acné transitorio (Garcia‑Melendo C, 2021; Böll SL, 2025).