3.5. RETINOIDES SISTÉMICOS

Los retinoides orales son una clase de moléculas con similitudes estructurales y/o funcionales a la vitamina A. Tras su absorción se unen a diversas clases de proteínas transportadoras que los conducen a los núcleos celulares, donde interactúan con los receptores específicos RAR y RXR. Esto origina la activación de regiones reguladoras específicas del ADN, implicadas en el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis celular (Khalil S, 2017).

Se trata de derivados sintéticos con una menor toxicidad. Comprenden la isotretinoína (ácido 13-cis-retinoico) que pertenece a la primera generación de los retinoides y se emplea principalmente en el tratamiento del acné de moderado a grave, proporcionando tasas de curación definitiva del 80% con una dosis oral total > 120 mg/kg (Reynolds, 2024; Lai J, 2025) y la acitretina, para la psoriasis moderada-grave a dosis de 25-50 mg/d, con un efecto lento y prolongado en cerca del 50% de los pacientes (Kolios AG, 2016). También se incluye el bexaroteno un retinoide selectivo para el receptor nuclear de los retinoides X (RXR) que está indicado en tratamiento del linfoma cutáneo de células T (Lowe MN, 2000), que, tras la interacción retinoide-receptor inhibe las fases G1, G2 y M del ciclo celular del linfocito mutado, reduciendo su proliferación y aumentando la apoptosis (Wolverton S, 2020).

3.5.1. Isotretinoína

La Isotretinoína es un retinoide oral cuya principal indicación es el acné nódulo-quístico o el acné papulopustular severo y resistente al tratamiento antibiótico sistémico. Este medicamento actúa principalmente reduciendo el tamaño de las glándulas sebáceas y la producción de sebo, normalizando la queratinización y ejerciendo efectos antiinflamatorios en la piel (Pile HD, 2026).

Fue aprobado por la FDA en 1982 para esta indicación, pero también se utiliza con frecuencia fuera de prospecto para tratar el acné leve a moderado y otras dermatosis inflamatorias, algunas genodermatosis y el cáncer de piel debido a sus propiedades antiinflamatorias, inmunomoduladoras y antineoplásicas (Paichitrojjana A, 2023). Además, también puede reducir el número de cicatrices. Para obtener los mejores resultados se recomienda seleccionar al paciente adecuado y diseñar un protocolo de tratamiento personalizado según la gravedad y el tipo de lesiones de acné (Villani A, 2022). El acné en muchas ocasiones es un problema transitorio y de poca intensidad, pero, en un 20% de los casos, puede persistir durante muchos años y provocar cicatrices permanentes o hiperpigmentación de larga duración con un empeoramiento de la calidad de vida.

Las guías clínicas recomiendan unánimemente los tratamientos tópicos durante las primeras fases, con peróxido de benzoilo y/o retinoides tópicos (tretinoína o adapaleno). Desde el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE) se aconseja informar a los pacientes sobre cómo evitar la irritación de la piel al iniciar tratamientos tópicos y cómo fomentar la adherencia (los tratamientos tardan de 6 a 8 semanas en hacer efecto). Se considera que los antibióticos orales se prescriben en exceso por la posibilidad de resistencias, pero este riesgo se reduce si se administran junto a un tratamiento tópico no antibiótico. También parece eficaz la píldora anticonceptiva combinada, mejor si el progestágeno es antiandrogénico (drosperinona) y existe cada vez más evidencia sobre el uso de espironolactona en mujeres con acné persistente. Para los casos más graves se recomienda isotretinoína con restricciones consistentes en un seguimiento por especialistas y una vigilancia exquisita sobre el riesgo sobre el feto en mujeres embarazadas o que desean estarlo (Santer M, 2023).

El impacto de los retinoides orales, en particular de la isotretinoína, en cuanto al retraso en la cicatrización de las heridas quirúrgicas preocupa en algunas especialidades, lo que ha llevado a la práctica generalizada de suspender estos medicamentos antes de la cirugía, aunque este es un hecho cuestionado (Truax L, 2025).

3.5.2. Acitretina

La acitretina es el único retinoide sistémico aprobado por la FDA para el tratamiento de la psoriasis al haber demostrado eficacia como agente terapéutico en monoterapia. Como el resto de retinoides, tiene efectos inmunomoduladores y antiinflamatorios y regulan la proliferación celular, 3 de las características básicas de la psoriasis. (Zito PM, 2026). Junto al etretinato, del que deriva y que está actualmente en desuso, pertenece al grupo de los retinoides de segunda generación. Es relativamente soluble en agua y se deposita poco en el tejido adiposo. En los trastornos de a queratinización es eficaz tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos. Su uso está limitado por su potencial teratogénico y otros efectos adversos, incluidos efectos mucocutáneos y hepatotoxicidad (Sarkar R, 2013). Sus principales indicaciones son la psoriasis en placas de moderada a grave, la eritrodermia psoriásica y la psoriasis pustulosa tanto para las formas localizadas (p.ej. psoriasis pustulosa palmoplantar) como generalizadas (Ighani A, 2019). También es eficaz en la psoriasis en placas con hiperqueratosis palmoplantar, otras formas de queratodermia palmoplantar congénitas y adquiridas, los eczemas hiperqueratósicos de las manos, el liquen plano hipertrófico, la ictiosis lamelar y la hidradenitis supurativa (Guenther LC, 2017).

Entre las formas pustulosas localizadas de psoriasis destaca la pustulosis palmoplantar, una dermatosis inflamatoria crónica que se caracteriza por brotes recurrentes de pústulas que aparecen sobre piel normal o eritematosa predominantemente en las regiones tenar e hipotenar de las palmas de las manos y en las plantas de los pies que, en muchas ocasiones, es difícil de diferenciar de la dishidrosis. Puede responder a los CT potentes, a los derivados del alquitrán y también a la acitretina aunque tiene tendencia a la recidiva cuando se suspende el tratamiento (Huang D, 2025). La psoriasis pustulosa generalizada es una forma poco frecuente, pero grave, de psoriasis. Se manifiesta por la aparición de cientos de lesiones pustulosas que van surgiendo en oleadas sobre una piel intensamente eritematosa. Las lesiones son dolorosas, predominan en los grandes pliegues y suelen acompañarse de fiebre y otros síntomas generales que hacen sospechar una sepsis. La acitretina se considera un tratamiento de segunda línea para los casos que no responden a los biológicos o bien puede combinarse con ellos (Li J, 2024).

La acitretina está disponible en cápsulas de gelatina dura de 10 mg y 25 mg. La dosificación adecuada requiere un equilibrio entre optimizar la respuesta y minimizar la toxicidad para cada paciente. Se recomienda una estrategia de escalada de dosis que implica iniciar el tratamiento con dosis bajas (de 10 a 25 mg/día) y, si es necesario, aumentar gradualmente la dosis según la tolerancia hasta alcanzar la respuesta óptima. En la psoriasis moderada-grave del adulto, la dosis inicial suele ser de 25 mg cada 24 horas por vía oral, en una sola dosis con la comida principal, que se mantienen durante unas 4-6 semanas según la eficacia clínica y la tolerabilidad (en casos de psoriasis grave se pueden administrar 50 mg cada 24 horas). El beneficio máximo puede tardar entre 3 y 4 meses. Con la mejoría y estabilización de la enfermedad, la dosis suele reducirse a 10 mg por vía oral una vez al día o a 25 mg cada dos días como protocolo de mantenimiento. El tratamiento con acitretina reduce el grosor de las placas, la descamación y el prurito. Sin embargo, no se observa una reducción significativa de la superficie corporal afectada (BSA) (Ling MR, 1999; Balak DMW, 2020).

Su eficacia aumenta si se combina con luz ultravioleta B (re-UVB) o con psoraleno y luz ultravioleta A (re-PUVA), con ciclosporina o con terapias biológicas (Iest J, 1989; Lee CS, 2009). En combinación con fototerapia (re-UVB), se recomienda una dosis de 25 mg por vía oral una vez al día durante 2 semanas antes de la fototerapia e iniciar la fototerapia (según el fototipo) con la mitad de la dosis de UVB. Si un paciente ya recibe una dosis estable de luz UV y comienza el tratamiento con acitretina, se debe reducir la dosis de UVB entre un 30% y un 50% aproximadamente 7 días después de iniciar el tratamiento con acitretina.

Las terapias sistémicas utilizadas para la psoriasis, como el metotrexato, el PUVA, la ciclosporina, la acitretina y los inmunosupresores biológicos pueden tener efectos secundarios que limitan su eficacia. La terapia combinada con varios de estos tratamientos es una estrategia eficaz para el tratamiento de la psoriasis. Permite utilizar dosis más bajas de cada uno de sus componentes logrando, en algunos casos mejores resultados terapéuticos con menos efectos adversos. La acitretina es uno de los fármacos más utilizados en estas combinaciones (Roenigk HH Jr, 1999; Mahé E, 2022). Uno de los beneficios que aporta es la ausencia de inmunosupresión (Heath MS, 2018).

También existe una amplia experiencia del tratamiento con acitretina de la enfermedad de Darier (Korman AM, 2020), la Pitiriasis Rubra Pilaris (PRP) (Atzori L, 2018) y la ictiosis lamelar (Steijlen PM, 1994). Además, se ha utilizado en la enfermedad de Grover (dermatosis acantolítica transitoria) (Pasmatzi E, 2019), el lupus eritematoso y el liquen plano, especialmente en las formas hipertróficas (Alamri A, 2016).

La acitretina está igualmente indicada, fuera de prospecto, como prevención del desarrollo de cáncer de piel entre receptores de trasplantes de órganos sólidos, cuya incidencia de cáncer cutáneo está muy incrementada como consecuencia de la inmunodepresión. La acitretina reduce y retrasa el desarrollo del cáncer de piel en estos pacientes (Lens M, 2008; Hardin J, 2010). También fue capaz de reducir el tamaño de un carcinoma basocelular gigante (Sanmartín V, 2012), lo que facilitó su extirpación.

Asimismo, se ha utilizado en el tratamiento de la hidradenitis supurativa (HS) una enfermedad cutánea crónica y debilitante del folículo pilosebáceo que se caracteriza por nódulos inflamatorios dolorosos, abscesos y trayectos fistulosos que afectan las zonas intertriginosas. Suele tener una importante repercusión en la calidad de vida. En la enfermedad avanzada se utilizan terapias sistémicas como antibióticos, retinoides y fármacos biológicos, junto a intervenciones quirúrgicas (Offidani A, 2024). En un estudio sobre 14 pacientes con HS (edad media 48 años, 9 varones), la mayoría (86%) en estadio II o III de Hurley. Seis pacientes (43%) recibieron monoterapia con acitretina y los otros 8 pacientes (57%) la recibieron como tratamiento coadyuvante de otros medicamentos sistémicos. Ninguno de los pacientes que recibieron monoterapia con acitretina presentó una mejoría clínica significativa, pero si mejoraron 7 de los 8 pacientes (87,5%) que recibieron tratamiento combinado (3 presentaron respuesta parcial y 4 pacientes presentaron buena respuesta) (Tan MG, 2017).

3.5.2.1. Poblaciones especiales

La acitretina es hepatotóxica y está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave, mientras que en caso de insuficiencia renal se ha detectado un aumento de las concentraciones plasmáticas de acitretina que no puede eliminarse mediante hemodiálisis.

Se considera un medicamento de categoría X para el embarazo. No debe administrarse a mujeres embarazadas o que planeen hacerlo durante el tratamiento ni en los 3 años siguientes después de la interrupción del tratamiento (Gottlieb AB, 2019). Se han notificado anomalías fetales significativas por la ingesta de acitretina durante los primeros meses del embarazo: meningoencefalocele, mielomeningocele, sinostosis múltiple, ausencia de falanges distales, dismorfia facial, sindactilia, malformaciones de cadera, tobillo y antebrazo, oreja de implantación baja, paladar ojival, malformación cardiovascular, disminución del volumen craneal y alteraciones del cráneo y las vértebras cervicales. Existe un programa de prevención del embarazo (TAPP, por sus siglas en inglés) para educar a pacientes y profesionales sanitarios sobre el uso seguro de la acitretina, así como un programa de seguimiento del embarazo para la acitretina, al que se puede acceder en línea.

Se recomienda, asimismo, evitar la acitretina en madres lactantes, ya que el fármaco está presente en la leche materna (Acitretin, 2026), y lavarse bien las manos antes de amamantar al bebé en caso de usar tazaroteno como tratamiento de la psoriasis.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la acitretina en pacientes pediátricos, existen preocupaciones especialmente con dosis altas y como tratamiento a largo plazo (Sadowska M, 2022). En los ancianos las concentraciones plasmáticas de acitretina se multiplican por 2.

3.5.3. Efectos adversos de los retinoides sistémicos

Pueden producir EA similares a los de la hipervitaminosis A, especialmente signos y síntomas musculoesqueléticos, mucocutáneos, neuropsiquiátricos, del sistema nervioso central y hepáticos (Chiricozzi A, 2017). Entre los problemas mucocutáneos y anexiales (los más frecuentes) adelgazamiento, xerosis y descamación de la piel, especialmente en palmas y plantas, dermatitis exfoliativa, enfermedad de las uñas (fragilidad ungueal, madarosis), paroniquia, prurito, alopecia, xeroftalmía, queilitis, rinitis; entre los neurológicos cefalea, neuropatía periférica con parestesias e hiperestesia y pseudotumor cerebral; entre los psiquiátricos agresividad, depresión, insomnio, autolesiones o ideación suicida. También puede causar hepatitis con aumento de las enzimas hepáticas, además de hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e hiper o hipoglucemia (Balak DMW, 2020). Pueden producir igualmente fotosensibilidad, conjuntivitis, alteraciones analíticas reversibles como hiperlipidemia y aumento de las enzimas hepáticas y también mialgias. El resto de efectos secundarios son mucho más raros.

En tratamientos combinados, la combinación de tetraciclinas y retinoides puede aumentar el riesgo de pseudotumor cerebral y debe evitarse. La administración concomitante con metotrexato aumenta el riesgo de hepatotoxicidad y si se combina con ciclosporina se incrementa el riesgo de hipertrigliceridemia. Además, la acitretina puede metabolizarse de forma inversa a etretinato si se combina con alcohol (Grønhøj Larsen F, 2000). Por tanto, las mujeres en edad gestacional deben abstenerse de consumir alcohol durante el tratamiento y durante al menos 2 meses después de su interrupción ya que este consumo puede transformar la acitretina en etretinato, con mayor riesgo de depósito hepático y su mayor disponibilidad (hasta más de 1 año) en embarazos futuros.

3.5.4. Retinoides y embarazo

La isotretinoína tiene una vida media de unos 15 días por lo que se considera que se debe mantener la contracepción hasta 1 mes después de finalizar el tratamiento. La acitretina es más lipofílica y se han encontrado restos de alguno de sus metabolitos en el tejido adiposo hasta 1 año después de suspenderla, por lo que se debe mantener la prohibición del embarazo hasta pasar 2 años de finalizar el tratamiento, sobre todo si se ha ingerido alcohol.

Existe un programa europeo de prevención del embarazo con retinoides orales (PPE) (isotretinoína, alitretinoína y acitretina) (modificado en 2018) que incluye el uso de métodos anticonceptivos, la realización de test de embarazo o la necesidad de interrupción del tratamiento en caso de embarazo. Se realizó un análisis de una cohorte de mujeres en edad fértil (de 12 a 55 años) desde enero de 2010 hasta diciembre de 2020, en cuatro países: Dinamarca, Países Bajos, España e Italia. La cohorte de mujeres en edad fértil comprendía cerca de 11 millones de las que casi 90 mil utilizaron un retinoide oral en algún momento del periodo de estudio. A pesar de las recomendaciones, no se observaron cambios significativos en el nivel ni en la tendencia de la incidencia o prevalencia del uso de retinoides en mujeres tras las modificaciones de 2018. El uso de anticonceptivos aumentó de forma significativa en España y las tasas de embarazo durante el uso de retinoides o el inicio del tratamiento con retinoides durante el embarazo aumentaron de 0,0 a 0,4 y de 0,2 a 0,8, respectivamente (Durán CE, 2023). A pesar de las recomendaciones, se siguen produciendo embarazos en pacientes que toman retinoides y se siguen prescribiendo retinoides orales a mujeres embarazadas. Se ha detectado una falta de información sobre anticoncepción y pruebas de embarazo en la mayoría de las bases de datos. Se necesita replantear nuevas estrategias para evitar que el embarazo se asocie temporalmente con el uso de retinoides. Las estrategias deben implicar a los reguladores, los responsables políticos y al personal sanitario implicado (médicos y farmacéuticos).

En otro estudio realizado en Dinamarca para investigar el grado de conocimiento sobre la teratogenicidad de los retinoides orales y la adherencia al programa de prevención del embarazo (PPE) relacionado con el uso de retinoides orales por parte de médicos, farmacéuticos y pacientes en Dinamarca, se realizó una encuesta multicéntrica a dermatólogos, médicos de familia, farmacéuticos y mujeres en edad fértil. Más del 95% de todos ellos conocían los riesgos teratogénicos de los retinoides orales. Para los médicos, las medidas de prevención del embarazo más aplicadas fueron el uso de guías para el paciente (44%) y el profesional sanitario (19%), mientras que la medida menos aplicada fue la firma del formulario de información sobre riesgos de la medicación (3%). La mayoría de las mujeres (90%) había leído el prospecto del medicamento y el 72% había hablado sobre anticonceptivos con su médico, pero pocas habían consultado los formularios de información sobre riesgos. En Dinamarca la mayoría de médicos, farmacéuticos y usuarias estaban al corriente de los efectos teratogénicos de los retinoides orales, aunque eran escasas las que habían firmado el consentimiento (Backran D, 2024).

Si una madre embarazada solicita tratamiento para un acné leve se puede recomendar peróxido de benzoilo si predominan los comedones, pero si existen algunas lesiones inflamatorias, se puede añadir eritromicina o clindamicina tópicas al peróxido de benzoilo. En caso de acné moderado que precisa antibióticos orales se puede indicar eritromicina o cefalosporinas de primera generación (cefalexina o cefadroxilo) orales que se consideran seguros durante 8-12 semanas. Merece la pena recordar que, en el acné, los antibióticos tópicos y orales no deben usarse como monoterapia, sino combinados con peróxido de benzoilo tópico para disminuir la resistencia bacteriana. Los retinoides orales son teratogénicos y están absolutamente contraindicados en mujeres embarazadas o que estén considerando un embarazo (Chien AL, 2016; Rau A, 2024).

Ahora bien, en algunos trabajos no se han encontrado un riesgo significativamente mayor de malformaciones congénitas, trastornos del espectro autista o discapacidad intelectual asociados a los retinoides orales. En un estudio de cohorte retrospectivo utilizando la base de datos de salud vinculada madre-hijo del NHIS en Corea del Sur se incluyeron a todas las mujeres que dieron a luz a un bebé vivo entre 2009 y 2020 que habían recibido un retinoide oral (isotretinoína, alitretinoína o acitretina). De 3.894.184 embarazos, se identificaron 720 embarazos (0,02%) que habían sido expuestos a retinoides orales. La incidencia de malformaciones congénitas mayores fue de 400,6 por cada 10.000 nacimientos en el grupo expuesto a retinoides orales y de 357,9 por cada 10.000 nacimientos en el grupo no expuesto, con un riesgo relativo ponderado de 1,10 en el grupo expuesto a retinoides orales en comparación con el grupo no expuesto. Respecto a los trastornos del neurodesarrollo el riesgo fue potencialmente mayor (RR = 1,63) para el trastorno del espectro autista y de 1,71 para la discapacidad intelectual, pero no se alcanzó la significación estadística. Tampoco se observó asociación entre el bajo peso al nacer u otros EA del embarazo respecto a la exposición a retinoides orales durante la gestación (You W, 2024).