3.8. INHIBIDORES SISTÉMICOS DE LAS JAK-CINASAS (“JAKINIBS”)

La vía de señalización Janus cinasa/transductor de señal y activador de la transcripción (JAK-STAT) es un mecanismo regulador esencial en la proliferación, la diferenciación y la apoptosis celular. Además, desempeña un papel clave en la respuesta inmune al interactuar con receptores de citocinas y factores de transcripción. Diversas citocinas utilizan esta vía para transmitir señales intracelulares implicadas en la patogenia de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, como la psoriasis y la artritis psoriásica, la dermatitis atópica, la alopecia areata, el vitíligo, la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, el lupus eritematoso y el síndrome de Sjögren (Serra López-Matencio JM, 2019; Raychaudhuri SP, 2023).

Los inhibidores de JAK, o “jakinibis”, bloquean la actividad de una o varias enzimas de esta familia (JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2), interfiriendo así en la señalización JAK-STAT.

En biopsias de piel de algunas de estas enfermedades se han observado, incluso, diferencias en la expresión de JAK entre la piel sana y afectada. En la psoriasis, el lupus eritematoso cutáneo, el pioderma gangrenoso, la dermatitis atópica y la alopecia areata se ha observado una sobreexpresión de moléculas JAK en la epidermis y/o la dermis. En el lupus eritematoso cutáneo, el aumento de la actividad de JAK1 en la dermis sugiere que los inhibidores selectivos de JAK1 podrían tener utilidad terapéutica. Asimismo, la sobreexpresión de JAK1, JAK2 y JAK3 en la dermis del pioderma gangrenoso y de la dermatitis atópica apoya el posible uso de inhibidores pan-JAK, como tofacitinib (Garcia‑Melendo C, 2021).

3.8.1. Indicaciones

3.8.1.1. Dermatitis atópica

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad cutánea inflamatoria crónica que afecta de forma importante a la calidad de vida. Es la dermatosis más frecuente y presenta fenotipos diversos, en gran medida condicionados por la edad.

En los casos leves o moderados, los emolientes y los corticosteroides tópicos constituyen la base del tratamiento, tanto en los brotes agudos como en el control crónico. Como segunda línea tópica se emplean los inhibidores de la calcineurina, como tacrolimus y pimecrolimus.

Ahora bien, para los casos graves (vIGA -valoración global del médico-=3; superficie corporal afectada (BSA) > 40%; EASI > 23,0) (Chopra R, 2017), se recomienda añadir un tratamiento sistémico. Entre las opciones disponibles se incluyen los inmunosupresores convencionales (corticoides, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, entre los que es preferible ciclosporina), los inmunosupresores biológicos específicos (dupilumab, anti-receptor α de IL-4R, tralokinumab y lebrikizumab, dos anti-IL-13) y los inhibidores orales de la cinasa Janus (iJAK) (tofacitinib, un inhibidor de JAK1 y JAK3 y, de forma menos potente el PF-06700841, un iJAK2/TYK2, baricitinib anti-JAK1/2, upadacitinib y abrocitinib ambos selectivos para JAK1) (Wallace DV, 2022).

Tofacitinib fue el primer iJAK evaluado en ensayos clínicos. Actúa sobre citocinas implicadas en la respuesta Th2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-31), lo que explica su utilidad en enfermedades alérgicas. Upadacitinib 15 mg mostró eficacia en DA moderada-grave, aunque cerca del 30% de los pacientes suspendió el tratamiento por ineficacia o efectos adversos (Boesjes CM, 2023). Abrocitinib podría ser más eficaz que dupilumab según comparaciones indirectas. En general, los efectos adversos de los iJAK fueron en su mayoría leves o moderados e incluyeron acné, náuseas, cefalea, infecciones respiratorias altas, infecciones herpéticas y alteraciones analíticas (Chovatiya R, 2021). La EMA ha publicado recomendaciones específicas para el uso de iJAK en pacientes con factores de riesgo cardiovascular, tromboembólico, oncológico o por edad avanzada (Müller S, 2024).

Entre los pacientes respondedores, dupilumab y tralokinumab ofrecen una eficacia comparable a largo plazo y un beneficio clínico creciente con el uso continuado. Upadacitinib y abrocitinib presentan una mayor eficacia a corto plazo. Sin embargo, se considera que los iJAK deberían reservarse para casos refractarios a otros tratamientos sistémicos, incluidos los biológicos. En general, los inhibidores orales de JAK deberían reservarse para casos refractarios a otros tratamientos sistémicos, incluidos los biológicos. Aun así, tanto los biológicos como los iJAK están comenzando a desplazar a los antiinflamatorios e inmunosupresores sistémicos tradicionales (Wallace DV, 2022), aunque para algunos expertos, tanto los biológicos como los inhibidores de JAK deberían considerarse antes que los antiinflamatorios sistémicos tradicionales. Un consenso del Grupo Australasiático de Dermatología Médica alcanzó acuerdo en la gran mayoría de recomendaciones para la DA moderada o grave, en este mismo sentido, lo que refuerza este enfoque (Rademaker M, 2025).

No existe un algoritmo universal para elegir entre biológicos e inhibidores orales de JAK. Por ello, el tratamiento debe individualizarse mediante una toma de decisiones compartida que tenga en cuenta la eficacia, la seguridad, la vía de administración, el seguimiento, el coste y la rapidez de acción. El paciente debe participar activamente en la elección y planificación del tratamiento. Los biológicos y los inhibidores orales de JAK han demostrado alta eficacia y seguridad aceptable, pero no existe un algoritmo universal para elegir entre ellos. Por ello, la decisión debe individualizarse mediante una toma de decisiones compartida que valore eficacia, seguridad, vía de administración, seguimiento, coste y rapidez de acción. Los metaanálisis en red sugieren que dosis altas de abrocitinib y upadacitinib son más eficaces que los biológicos y que, entre estos, dupilumab probablemente supera a tralokinumab y lebrikizumab. En general, los biológicos se consideran más seguros que los inhibidores de JAK, aunque las principales preocupaciones sobre estos últimos proceden de generaciones previas y de poblaciones de mayor riesgo (Kim RW, 2024).

3.8.1.2. Alopecia areata

La alopecia areata (AA) es una alopecia no cicatricial de origen autoinmune. Suele presentarse de forma localizada, aunque puede evolucionar hacia la pérdida completa del cabello del cuero cabelludo (alopecia total) o de todo el vello corporal, incluido el cuero cabelludo (alopecia universal). Cuando afecta al borde de implantación del pelo se denomina alopecia ofiásica; esta variante suele responder poco al tratamiento y tiene un peor pronóstico. La incidencia y la prevalencia varían ampliamente según los países. Se estima que afecta a alrededor del 2% de la población mundial de todas las edades (Ungar B, 2025). En niños y adolescentes estadounidenses, la incidencia se sitúa entre 13,6 y 33,5 casos por 100.000 personas-año, y la prevalencia entre el 0,04% y el 0,11% (Adhanom R, 2025). Una revisión sistemática estimó una prevalencia global combinada del 2,11% y, por subtipos, fue del 0,08% para la alopecia total, del 0,02% para la ofiásica y del 0,03% para la universal (Lee HH, 2020). Su impacto en la calidad de vida es importante y, en niños y adolescentes, puede asociarse a acoso escolar, incluidas las agresiones físicas.

La patogenia de la AA se ha relacionado con una desviación de la respuesta de los linfocitos T cooperadores hacia un perfil Th1/interferón produciendo un colapso del privilegio inmune del folículo piloso. Este privilegio se caracteriza por una baja expresión de antígenos leucocitarios humanos (HLA) clásicos y una mayor expresión de HLA no clásicos en la porción inferior del folículo, desde el bulbo hasta la protuberancia (Bertolini M, 2020). Dicho mecanismo es esencial para mantener el crecimiento prolongado del cabello. Con el envejecimiento, los bulbos pilosos expresan progresivamente antígenos de superficie celular asociados a senescencia, como MICA y ULBP-3. En tejidos sin privilegio inmune, la coexpresión de estos antígenos junto con HLA clásicos activa la apoptosis o la necroptosis mediadas por el sistema inmune (Paus R, 2018). En cambio, en los folículos anágenos con privilegio inmune, la escasa expresión de HLA-B y HLA-C, junto con la sobreexpresión de HLA-E, HLA-F y HLA-G, enmascara los antígenos senescentes y evita la apoptosis de las células de la matriz, retrasando la entrada en fase catágena. Cuando este privilegio se pierde, la expresión de HLA-A, HLA-B y HLA-C y la reducción de HLA-E, HLA-F y HLA-G exponen dichos antígenos a las células presentadoras de antígeno (APC) (Morandi F, 2014). Estas APC reclutan y activan linfocitos T efectores CD8+NKG2D+, que inducen apoptosis en las células de la vaina radicular externa, detienen la fase anágena e inician la fase catágena del folículo piloso afectado. En modelos murinos, los linfocitos T citotóxicos CD8+NKG2D+ han demostrado ser necesarios y suficientes para inducir la enfermedad. En piel de ratones y humanos con AA se han identificado firmas de expresión génica compatibles con infiltración de linfocitos T citotóxicos, respuesta de interferón gamma (IFN-γ) y sobreexpresión de citocinas de cadena gamma común (γc), que favorecen la activación y supervivencia de linfocitos T efectores CD8+NKG2D+ productores de IFN-γ (Gilhar A, 2013). Además, los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han implicado en la patogenia de la AA a ligandos del receptor NKG2D, codificado por el gen KLRK1 (Bi L, 2025).

Aproximadamente el 40% de los pacientes con AA tienen una sola placa y consiguen una remisión espontánea y duradera en 6 meses (AA aguda). Otro 27% desarrolla nuevas placas, pero consigue una remisión completa en 12 meses (AA crónica). Pero si persiste más de 1 año se define como alopecia areata crónica persistente (AACP), lo que sucede en aproximadamente el 33% de los pacientes. Sin tratamiento sistémico, el 55% de las personas con AACP tendrán una enfermedad multifocal persistente con recaídas y remisiones, el 30% progresará a alopecia total (AT) y el 15% desarrollará finalmente alopecia universal (AU) (Peterson DM, 2022). La desfiguración física, la evolución impredecible, el aislamiento social y el rechazo contribuyen al sufrimiento psicológico atribuible a la AA.

En la práctica clínica, la gravedad de la AA se valora principalmente mediante la Escala de Gravedad de la Alopecia (SALT) y la Escala de Alopecia Areata (AAS). El tratamiento de primera línea de la AA, por lo general, incluye corticoides tópicos potentes en los casos leves, a los que se añaden corticoides intralesionales, sensibilización con difenciprona o antralina, para una alopecia areata moderada, e inmunosupresores clásicos, como los corticoides orales, la ciclosporina, el metotrexato y la azatioprina, para los casos graves, aunque la indicación estaría fuera de prospecto; éstos tienen una eficacia variable y plantean dudas sobre su seguridad a largo plazo. En niños con una afectación moderada y crónica también se usa la inmunoterapia tópica con difenciprona. El minoxidil oral puede emplearse como tratamiento adyuvante, aunque la evidencia sobre su eficacia continúa siendo limitada. Este armamentario, con algunas modificaciones se ha mantenido durante unos 50 años, sin estar sometido apenas a estudios controlados que demostraran una evidencia sólida. La alopecia areata (AA) grave se define como una pérdida de cabello correspondiente a una puntuación SALT ≥ 20 o una AAS clasificada como moderada o severa; este grado de alopecia se considera una indicación aceptada para iniciar tratamiento sistémico (Rudnicka L, 2024).

En la última década la FDA y la EMA han aprobado sucesivamente tofacitinib, baricitinib, ritlecitinib y ruxolitinib, cuatro inhibidores de las Janus cinasas (iJAK) para la alopecia areata grave (Dahabreh D, 2023). Los iJAK actúan de forma dirigida sobre los mecanismos inmunomediados responsables del daño del folículo piloso. En los ensayos pivotales, el 35-40% de los pacientes tratados con baricitinib alcanzaron una puntuación SALT ≤ 20 a las 36 semanas; este objetivo se logró en el 23% de los pacientes tratados con ritlecitinib y en el 31% de los tratados con ruxolitinib a las 24 semanas. Además, tofacitinib y ruxolitinib han mostrado eficacia en estudios limitados pese a utilizarse fuera de indicación (Rudnicka L, 2024; Sanchez K, 2025). El ritlecitinib es el único tratamiento aprobado por la FDA para pacientes pediátricos de 12 años o más (Westerkam LL, 2024). Algunos pacientes presentan respuestas insuficientes, principalmente en casos de una mayor duración y gravedad basal. Si esto sucede se pueden realizar ajustes como aumentar la dosis, prolongar el tratamiento, combinar terapias o cambiar el inhibidor de JAK (Zhang X, 2024). Estos resultados han sido refrendados en una declaración de consenso multicéntrica en la que participaron expertos en alopecia australianos, israelitas, tailandeses, irlandeses y británicos (Kushnir-Grinbaum D, 2025).

3.8.1.3. Vitiligo

El vitíligo es una dermatosis autoinmune caracterizada por la destrucción selectiva de melanocitos, mediada principalmente por linfocitos T citotóxicos autorreactivos, lo que provoca despigmentación. También se ha descrito un acúmulo de células T reguladoras (Tregs) en el microambiente tisular del vitíligo (Liu Y, 2025). Su prevalencia mundial se estima entre el 0,5 y el 2%, y su desarrollo se relaciona con factores genéticos y ambientales. Su patogenia parece responder a una interacción compleja entre predisposición genética, estrés oxidativo, inflamación y desencadenantes ambientales.

Clínicamente, se manifiesta por manchas despigmentadas, no descamativas, localizadas con frecuencia en las áreas periorificiales de la cara y el dorso de los dedos y las manos, aunque también pueden afectar los grandes pliegues o extenderse de forma diseminada por toda la piel y el cabello (Bergqvist C, 2020). Además, puede afectar de forma importante la calidad de vida y la salud mental, especialmente en personas de piel oscura, en quienes el contraste de las lesiones puede favorecer la estigmatización y el impacto psicológico. Se distinguen dos formas principales: el vitíligo segmentario y el no segmentario, este último el más frecuente (Ezzedine K, 2015).

El tratamiento del vitíligo incluye medidas convencionales como camuflaje, corticosteroides tópicos u orales, inhibidores tópicos de la calcineurina, fototerapia, análogos de la vitamina D3 y procedimientos quirúrgicos. La elección terapéutica debe individualizarse según la extensión, localización y actividad de la enfermedad, así como las características y preferencias del paciente.

En los últimos años, la identificación de la vía Janus quinasa/transductor de señal y activador de la transcripción (JAK/STAT) como mecanismo relevante en la destrucción inmunomediada de los melanocitos ha ampliado las opciones terapéuticas. Esta vía participa en la señalización de citocinas implicadas en el vitíligo, como el interferón gamma (IFN-γ), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 15 (IL-15), que favorecen la infiltración de linfocitos T citotóxicos, la apoptosis melanocitaria y la persistencia de la inflamación (Liu K, 2024).

Los inhibidores de JAK modulan estas señales inflamatorias y han mostrado capacidad para inducir repigmentación. Entre los tratamientos tópicos, el ruxolitinib, inhibidor de JAK1/2, es el primer fármaco aprobado para el vitíligo y ha demostrado una repigmentación clínicamente significativa, sobre todo en lesiones faciales; además, está autorizado en adolescentes y adultos (Cunningham KN, 2023; Ferreira C, 2025). Otros inhibidores tópicos continúan en investigación clínica.

En cuanto a los tratamientos sistémicos, ritlecitinib, inhibidor de JAK3/TEC, se encuentra en ensayos clínicos para el vitíligo activo, mientras que upadacitinib y povorcitinib, inhibidores de JAK1, han mostrado resultados prometedores, tanto en monoterapia como combinados con fototerapia UVB de banda estrecha (UVB-be). Otros fármacos, como tofacitinib, baricitinib y abrocitinib, se investigan o se emplean fuera de indicación. Los inhibidores tópicos suelen ser bien tolerados por su baja absorción sistémica, mientras que los orales requieren monitorización por el riesgo de infecciones, alteraciones hematológicas y eventos cardiovasculares (Inoue S, 2024; Ferreira C, 2025). Pese a estas opciones, muchos pacientes, en especial aquellos con enfermedad extensa o refractaria, no alcanzan una repigmentación satisfactoria o mantenida. La respuesta varía según la localización anatómica y las recaídas son frecuentes.

En una revisión sistemática y metaanálisis de 9 estudios con 45 pacientes sometidos a tratamiento combinado de fototerapia UVB-be con iJAK, se definió como buena respuesta una repigmentación superior al 50% y como respuesta parcial una repigmentación inferior al 50%. La buena respuesta se observó en el 57,8% de los casos, la respuesta parcial en el 22,2% y la respuesta mínima o ausente en el 20%. Reagrupados los pacientes según la localización del vitíligo, los resultados fueron diferentes. El vitíligo facial mostró la mayor tasa de buena respuesta (70%), frente a las extremidades (27,3%) y el tronco o áreas no expuestas al sol (13,6%). En tratamiento combinado se asoció con mayores tasas de buena respuesta general y facial (p < 0,001 en ambos casos) (Phan K, 2022).

 3.8.1.4. Enfermedades autoinmunes sistémicas

Las cuatro proteínas Janus quinasa (JAK) y los siete transductores de señal de transcripción activada (STAT) median la transducción de señales intracelulares aguas abajo de los receptores de citocinas, que participan en la patología de las enfermedades alérgicas, autoinmunes e inflamatorias. En las enfermedades autoinmunes, las pequeñas moléculas iJAK inhiben la señalización intracelular controlada por numerosas citocinas implicadas en el proceso patológico de estas enfermedades. La estimulación de la inmunidad innata activa la inmunidad adaptativa, lo que resulta en la producción de linfocitos T autorreactivos, así como en la estimulación y diferenciación de linfocitos B. Los tratamientos basados en mecanismos que actúan sobre las vías JAK-STAT tienen el potencial de mejorar los resultados y la seguridad al reducir el consumo de glucocorticoides y/o fármacos inmunosupresores no específicos (Benucci M, 2023). En la última década, cuatro de estas moléculas (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib y filgotinib) se han utilizado bajo indicación en la artritis reumatoide (AR) de moderada a grave, que no responde a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales (FARMEc) o biológicos (FARMEb) o bien no los tolera. También se han empleado en las enfermedades autoinmunes clásicas (LE, DM. EDS, el síndrome de Sjögren primario y las vasculitis), la artritis psoriásica, la espondilitis anquilosante y la colitis ulcerosa. (Chikhoune L, 2025).

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune multiorgánica compleja, caracterizada por la producción de autoanticuerpos frente a estructuras nucleares, la formación de inmunocomplejos y una inflamación crónica secundaria a su depósito tisular. Su curso alterna brotes y remisiones, y cada recaída puede ocasionar daño orgánico, ya sea por la propia enfermedad o por la toxicidad del tratamiento. En los últimos años, a los tratamientos clásicos de corticoides orales a dosis elevadas e inmunosupresores convencionales (metotrexato, azatioprina, micofenolato mofetilo y ciclofosfamida), se les ha añadido la aprobación de inmunosupresores biológicos (rituximab, obinutuzumab y belimumab) y voclosporina, un inhibidor de la calcineurina; y un inhibidor del receptor de interferón tipo I: anifrolumab (Bowers W, 2026; Fanouriakis A, 2026). Pero el LES continúa presentando importantes necesidades terapéuticas no cubiertas. El mayor conocimiento de su patogenia y del papel de las citocinas ha impulsado el desarrollo de terapias dirigidas. En este contexto, los iJAK, ya aprobados en distintas enfermedades reumatológicas, gastroenterológicas, dermatológicas y hematológicas, se están investigando actualmente como opción terapéutica en el LES (Ceobanu G, 2024). P.ej., el estudio de extensión a largo plazo (LTE) de un año, evaluó la eficacia y la seguridad de 56 semanas adicionales de tratamiento con upadacitinib, solo o combinado con elsubrutinib, en adultos con LES moderado o grave. Los pacientes que habían sido asignados inicialmente a upadacitinib 30 mg una vez al día o a upadacitinib 30 mg/elsubrutinib 60 mg una vez al día mantuvieron el mismo tratamiento durante la extensión; los que habían recibido placebo en los ensayos a 4 y 48 semanas pasaron a la combinación upadacitinib/elsubrutinib. El análisis incluyó a 127 pacientes. Entre las semanas 48 y 104, las respuestas de eficacia se mantuvieron o aumentaron en los grupos tratados con upadacitinib, upadacitinib/elsubrutinib y placebo cambiado a combinación. En el mismo periodo, la dosis media diaria de glucocorticoides disminuyó y la incidencia de brotes se mantuvo estable o se redujo en todos los grupos. El perfil de seguridad fue comparable al observado en el estudio SLEek inicial. Se concluyó que la monoterapia con upadacitinib y su combinación con elsubrutinib fueron bien tolerados y mantuvieron beneficios sobre la actividad del LES, la necesidad de glucocorticoides y los brotes durante 104 semanas (Merrill JT, 2025).

Un metaanálisis de un solo brazo evaluó la eficacia y seguridad de los iJAK en dermatomiositis y polimiositis. La revisión incluyó 7 publicaciones, con un total de 91 pacientes. El principal criterio de valoración fue el Índice de Área y Gravedad de la Dermatomiositis Cutánea (CDASI), junto con la fuerza muscular medida mediante la prueba manual muscular (MMT) y los niveles de creatina quinasa (CK). Los iJAK se asociaron con una reducción del CDASI de 17,67 puntos, mientras que los cambios en CK y MMT fueron más variables. En los análisis por fármaco, ruxolitinib mostró la mayor reducción del CDASI, seguido de tofacitinib y baricitinib. La reducción fue similar con tofacitinib en monoterapia o combinado con otros inmunosupresores. En cuanto a la seguridad, se notificó un caso de herpes simple orolabial y dos eventos tromboembólicos. En conjunto, los resultados sugieren que los inhibidores de JAK podrían ser útiles en dermatomiositis/polimiositis, especialmente para las manifestaciones cutáneas, aunque la evidencia disponible sigue siendo limitada (Ma C, 2024). La dermatomiositis positiva para anticuerpos frente al gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma (DM-MDA5+) con enfermedad pulmonar intersticial rápidamente progresiva (EPIRP) tiene un pronóstico muy desfavorable. Aunque los inhibidores de JAK son una opción prometedora, se necesitan estrategias adicionales para mejorar la supervivencia. En una cohorte amplia de pacientes con DM-MDA5+, se comparó la inmunoadsorción con proteína A asociada a un inhibidor de JAK frente al tratamiento con inhibidores de JAK, con o sin otros inmunosupresores, en pacientes con EPIRP definida por un índice de oxigenación inferior a 300 durante los tres primeros meses de enfermedad. Se analizaron 34 pacientes tratados con la estrategia combinada ProJAK y 68 controles. La supervivencia libre de trasplante a los 6 meses fue significativamente mayor con ProJAK que con el tratamiento basado en JAKi convencional (41,2% frente a 16,2%; p = 0,004), con una posible mayor ganancia en pacientes con índice de oxigenación inferior a 200. El efecto adverso más frecuente fue una disminución transitoria de inmunoglobulinas, sin aumento de infecciones respecto al grupo control (Fu Y, 2025).

La esclerodermia es una enfermedad crónica rara del tejido conectivo, de patogenia compleja y expresión clínica heterogénea. Incluye la esclerosis sistémica (ES), en sus formas cutánea limitada y difusa, y la esclerodermia localizada (EL) o morfea. Aunque ambas entidades presentan rasgos propios, pueden solaparse: la ES suele afectar a órganos internos, mientras que la EL suele limitarse a la piel y los tejidos subyacentes. Una revisión sistemática de 23 estudios y 57 pacientes con coexistencia de ES y EL (predominio femenino, 84%, edad media de inicio,44 años) reveló que los subtipos más frecuentes fueron la ES cutánea limitada (46%) y la morfea nodular (25%); que las manifestaciones sistémicas más comunes fueron el fenómeno de Raynaud (63%) y la esclerodactilia (53%); que las complicaciones graves, presentes en el 35% de los casos, incluyeron enfermedad pulmonar intersticial (25%) y dismotilidad esofágica (18%). Además, se detectaron autoanticuerpos en el 67% (anticuerpos anticentrómero, 28% y antinucleares, 23%). La ES precedió a la EL en el 47% de los casos, la EL precedió a la ES en el 26% y ambas aparecieron de forma simultánea en el 26%, a menudo en pacientes con morfea generalizada. Esta coexistencia sugiere mecanismos compartidos de autoinmunidad y fibrosis mediada por TGF-β. Se describieron respuestas parciales o completas a glucocorticoides sistémicos y/o inmunosupresores. Se concluyó que es preciso monitorizar a los pacientes con EL, especialmente si presentan fenómeno de Raynaud o autoanticuerpos, para detectar una posible progresión a ES. Los hallazgos de la revisión apoyan la existencia de un continuo clínico entre ambas enfermedades más que tratarse entidades completamente separadas (De Rosa C, 2025; Di Battista M, 2025). En modelos murinos, los iJAK han atenuado la fibrosis cutánea y pulmonar. En una revisión sistemática de 59 pacientes con ES tratados con iJAK, la edad media fue de 47 ± 15 años y la mediana de tratamiento de 12 meses. Tofacitinib se utilizó en 47 pacientes y baricitinib en 12; en 35 casos (59%) se administraron como primera línea. Se observó una mejora cutánea significativa en 52 pacientes (88%), definida por una reducción de la puntuación cutánea de Rodnan modificada superior a 5 puntos y de al menos el 25% respecto al valor basal. Entre los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial, 28 de 29 no progresaron durante el seguimiento, aunque faltaban datos en 2 casos. Solo 2 pacientes presentaron progresión, uno de ellos con fibrosis cutánea progresiva. La respuesta cutánea fue más frecuente e intensa en pacientes sin tratamiento previo. Se notificaron 18 efectos adversos no graves en 12 pacientes (20%), principalmente infecciones, trastornos gastrointestinales, hepatitis y dislipidemia, que no precisaron suspender el tratamiento. En conjunto, estos datos sugieren que los iJAK podrían ser una opción útil y segura para la fibrosis cutánea y la enfermedad pulmonar intersticial asociadas a la ES (Moriana C, 2022).

3.8.2. Efectos adversos

Los iJAK tienen un perfil de riesgo-beneficio aceptable, aunque los efectos adversos en su mayoría proceden de estudios realizados en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y no son de duración prolongada. La mayoría son de leves a moderados. Los más frecuentes son las infecciones de vías respiratorias altas, urinarias y gastrointestinales (Zalewski A, 2023).

En pacientes tratados con baricitinib se ha observado un mayor riesgo de reactivación de herpes zóster, aproximadamente el doble del descrito con los biológicos inhibidores del factor de necrosis tumoral. Tofacitinib se ha relacionado con herpes zóster en el 1-3% de los casos, y tanto tofacitinib como baricitinib se han asociado a reactivación de tuberculosis. La inhibición de JAK2 puede alterar la eritropoyesis, la mielopoyesis y la activación plaquetaria, con riesgo de anemia, neutropenia y trombocitopenia; por ello, ruxolitinib, por su elevada potencia frente a JAK2, produce más mielosupresión que otros inhibidores de JAK. La inhibición de JAK1 se ha vinculado a aumentos transitorios de colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos, que suelen normalizarse en 1-3 meses. También pueden elevarse de forma reversible las enzimas hepáticas, la CPK y la creatinina. Por último, la pérdida de actividad de TYK2 puede incrementar el riesgo de infecciones cutáneas graves por herpesvirus, estafilococos y micobacterias (Garcia‑Melendo C, 2021).

En una revisión sistemática se incluyeron ensayos controlados aleatorizados que informaban sobre los eventos adversos de la terapia sistémica en pacientes con dermatitis atópica. Se comparó el riesgo de 11 eventos adversos entre los grupos de inhibidores de JAK y placebo. Se analizaron catorce ensayos controlados aleatorizados publicados entre 2019 y 2022. Los inhibidores de JAK incluidos en el análisis fueron abrocitinib (10, 30, 100 y 200 mg), baricitinib (1, 2 y 4 mg) y upadacitinib (7,5, 15 y 30 mg). El riesgo de herpes zóster, cefalea, acné, elevación de la creatina fosfoquinasa en sangre y náuseas aumentó significativamente, pero el riesgo de infección grave, cáncer cutáneo no melanoma (CCNM), neoplasias malignas distintas del CCNM, eventos cardiovasculares adversos mayores, tromboembolismo venoso y nasofaringitis no aumentó. Ahora bien, dado que los periodos de seguimiento se limitaron en su mayoría a 16 semanas o menos, se recomienda realizar estudios observacionales a largo plazo para determinar el riego de eventos adversos como eventos cardiovasculares mayores o neoplasias malignas, que suelen aparecer después de tratamientos prolongados (Yoon S, 2024).

La FDA emitió recientemente una advertencia de recuadro negro para los iJAK a partir de datos de seguridad obtenidos principalmente de tofacitinib en pacientes con artritis reumatoide. Según la nota informativa de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS, MUH, FV 08/22) del 2 de noviembre de 2022, los resultados finales del estudio ORAL Surveillance mostraron que tofacitinib, en pacientes con artritis reumatoide y determinados factores de riesgo, se asociaba a una mayor incidencia de neoplasias malignas, eventos cardiovasculares adversos mayores, infecciones graves, tromboembolismo venoso y mortalidad en comparación con los inhibidores del TNFα. Aunque estos riesgos se identificaron principalmente con tofacitinib, el PRAC los consideró un efecto de clase de los inhibidores de JAK utilizados en enfermedades inflamatorias, por la similitud de su mecanismo de acción. En consecuencia, en pacientes de 65 años o más, fumadores o exfumadores de larga duración, o con factores de riesgo cardiovascular o de neoplasia, estos fármacos deben emplearse solo cuando no existan alternativas terapéuticas adecuadas. En pacientes con otros factores de riesgo de tromboembolismo venoso se recomienda especial precaución. Cuando su uso sea necesario en grupos de riesgo, debe informarse al paciente, reducir la dosis conforme a la ficha técnica y realizar un examen dermatológico periódico.