1.2. PENETRABILIDAD DE LA CAPA CÓRNEA

La piel tiene una función barrera que evita que algunos productos químicos la atraviesen mientras permite que otros, especialmente los medicamentos, la traspasen a diferentes velocidades. La piel se puede utilizar como una ruta de administración de fármacos a los pacientes. Esta propiedad se rige por la teoría de la cinética de la penetración de la barrera cutánea de productos químicos (ley de Fick). Esta cinética percutánea se ve afectada por diferentes características de la piel (edad, sitio e integridad) y de los penetrantes (tamaño, solubilidad, ionización, logPow y tipo de vehículos) (Nielsen JB, 2016). La impermeabilidad de la piel no es absoluta. Además de los fármacos, algunos cosméticos y las toxinas pueden atravesar el estrato córneo y difundirse por las capas superficiales de la epidermis viable e incluso alcanzar la circulación general a través de los capilares de la dermis (Brown TN, 2016).

La permeación de estas sustancias químicas a través de la piel puede producirse por difusión pasiva por dos vías de acceso: la vía epidérmica (la principal vía de penetración) o la vía de los apéndices cutáneos (Ramadon D, 2022). En cuanto a la vía epidérmica, la penetración puede seguir la vía transcelular (la sustancia es transportada a través de los corneocitos) y la vía intercelular (la sustancia penetra por el cemento lipídico que une los corneocitos). La vía transcelular es la utilizada por los solutos hidrófilos o polares (Hua S, 2015), mientras que los espacios intercelulares facilitan la difusión de solutos lipófilos o apolares a través de la matriz lipídica continua (Alkilani AZ, 2015). La otra vía para atravesar la barrera epidérmica es la vía apendicular, que parece más fácil al ser las paredes foliculares y de las glándulas menos gruesas y por tanto con menor resistencia (Illel B, 1997). Sin embargo, esta vía alternativa representa únicamente el 0,1% de la superficie corporal total (Scheuplein RJ, 1976) y se considera una vía menor de penetración. Se cree que podría ser utilizada por moléculas grandes y principios activos ionizados (Barry BW, 2001).

De todos modos, la permeabilidad a través de la piel es muy baja y representa uno de los principales desafíos a los que se enfrentan los sistemas de administración percutánea de principios activos (Phatale V, 2022). Uno de los principales límites de la permeación es el tamaño. La “regla de los 500 Dalton (Da)” postula que los compuestos con un peso molecular superior a 500 Da tienen dificultades para penetrar y atravesar el estrato córneo, mientras que los agentes más pequeños penetrarían mejor (Bos JD, 2000). Esta regla se basa en que prácticamente todos los alérgenos de contacto comunes tienen menos de 500 Da. Las moléculas mayores no producen sensibilidad de contacto, de lo que se deduce que no atraviesan el estrato córneo y no contactan con las células de Langerhans ni otras células del sistema inmune. Además, todos los fármacos tópicos usados en la terapia dermatológica (corticoides tópicos, antifúngicos, tacrolimus, clindamicina) pesan menos de 500 Da. Además de tamaño de las moléculas, para facilitar la permeación, los fármacos han de ser lipofílicos (solubles en grasas) para poder circular por la barrera lipídica del estrato córneo, y/o hidrofílicos (solubles en agua) para disolverse en la fracción acuosa de la piel, y tener un pH ácido (preferiblemente entre 5 y 5,5), como el de la piel normal. La absorción también se ve facilitada si se entregan en un vehículo con elevado contenido graso, por el efecto depot en el estrato córneo lo que facilitaría la penetración de la molécula por un gradiente de difusión.

Iguales limitaciones son aplicables a los cosméticos. Cosméticos como las ceramidas o la urea, con un peso molecular inferior a 500 Da, pueden atravesar la barrera de permeabilidad epidérmica por el espacio intercelular lipídico, mientras que otros como el ácido hialurónico (incluso los de bajo PM, cuya masa se sitúa por encima de 20 kilodaltons, kD) o las proteínas (p.ej., colágeno, queratinas) con un PM mucho mayor, no son capaces de abrirse paso. Diferente es cuando existe una alteración de la barrera cutánea (p.ej., por el rascado o por dermatosis inflamatorias como la dermatitis atópica o la psoriasis), en cuyo caso la penetración es posible. La absorción también depende del grosor de la capa córnea. En las áreas de piel fina (cara y pliegues) la penetrabilidad es mayor, mientras que se ve dificultada en las áreas con estrato córneo grueso como las palmas y las plantas.

Existe una demanda creciente de productos cosméticos para el cuidado y el embellecimiento de la piel. Se buscan ingredientes activos que se puedan administrar de forma segura y eficiente. El mercado de los productos cosméticos y de los procedimientos mínimamente invasivos, en un contexto de bonanza económica, está incrementándose de una forma exponencial. La tasa de crecimiento anual combinada se estima del 12,8% entre 2024 y 2030 y se espera que el mercado mundial de la estética médica alcance los 35.327,5 millones de dólares para 2030 (Peng Y, 2025). Los consumidores exigen resultados basados en la evidencia científica, para lo que se han creado los cosmecéuticos (ver más adelante), aunque existe igualmente el problema de la baja permeación transepidérmica de los ingredientes activos debido a la barrera cutánea y las limitaciones moleculares.

Se están investigando diferentes métodos para facilitar la absorción a través de las diferentes capas de la piel: técnicas no invasivas (potenciadores químicos, nanotransportadores, ultrasonidos) e invasivas (microagujas, electroporación, inyectores sin aguja). Las primeras buscan mejorar la permeación de los corneocitos o modificar la permeabilidad de la matriz lipídica intercelular, mientras que los métodos invasivos implican la ruptura del estrato córneo para mejorar la penetración hasta las capas profundas de la piel. Una adecuada tecnología transepidérmica mejorará el problema de la baja eficiencia de los ingredientes activos y proporcionará un apoyo técnico eficaz para el desarrollo de cosméticos y cosmecéuticos de alta eficacia (Li H, 2024; Peng Y, 2025).

Para validar la penetración de un producto es suficiente realizar experimentos in vitro de las formulaciones antes de realizar las evaluaciones in vivo. Las directrices éticas actuales sobre la investigación científica recomiendan reducir la investigación en animales. Los estudios de permeación in vitro (EPIV) estiman la velocidad y el grado de permeación de un agente tras la administración tópica, determinando su biodisponibilidad en las diferentes capas cutáneas o en la circulación sistémica. En los EPIV se suelen utilizar las celdas de difusión vertical de Franz junto con piel extirpada de humanos y animales o equivalentes de piel humana (EHS). El dispositivo de la celda de difusión está compuesto por un compartimentos superior donador, donde se coloca el fármaco o el cosmético a estudio, y otro aceptador, entre los cuales se coloca la piel con el estrato córneo (o su equivalente) hacia arriba, lo que permite medir la cantidad de agente que la atraviesa y la velocidad de penetración (Nair RS, 2025).

Con los resultados obtenidos hasta ahora de múltiples experimentos de permeación cutánea realizados in vitro con piel humana o de animales se ha publicado una base de datos de libre acceso que recoge la estimación teórica del valor de permeación cutánea (kp) de múltiples agentes teniendo en cuenta sus propiedades fisicoquímicas. Se denomina “Human Skin Database – HuskinDB” (obtenible en https://doi.org/10.7303/syn21998881) (Stepanov D, 2020; Waters LJ, 2022). Con esta base de datos se puede predecir la eficacia y la toxicidad de estos agentes. También se puede predecir la permeación de cualquier compuesto utilizando los datos del coeficiente de permeabilidad (Kp) que se ofrecen en SkinPiX, cuyo conjunto de datos se ha diseñado para facilitar su integración en HuskinDB. La inclusión de estos datos podría aportar valor añadido para ajustar y evaluar modelos matemáticos de absorción cutánea in silico (mediante el ordenador). Estos modelos se ajustan a las propiedades fisicoquímicas del compuesto investigado, como el peso molecular, la polaridad y la lipofilia. Se han desarrollado asimismo varios modelos basados en fragmentos, cada uno de los cuales incluye un efecto calculable para todos los grupos funcionales más comunes presentes en los compuestos de la base de datos, con los que se puede predecir la permeabilidad cutánea (Kp) de cualquier compuesto que contenga uno o más de los grupos funcionales analizados del conjunto de datos, sin necesidad de conocer otras propiedades fisicoquímicas, únicamente el tipo y el número de cada grupo funcional dentro de la propia estructura química. Este enfoque simplifica la predicción matemática de la permeabilidad para compuestos con propiedades similares a las utilizadas en este estudio (Waters LJ, 2023). En SkinPIX se han compilado 245 productos químicos orgánicos derivados de pruebas solo con piel humana y utilizando solo agua como vehículo. Se han incluido productos químicos con un peso molecular (PM) que varía de 18 a 765 Da (mediana = 180 Da) con solo el 3% >500 g/mol. Aproximadamente el 53% de las sustancias químicas en la base de datos tienen grupos funcionales ionizables en el rango de pH de 6 a 7,4, con un 31% apreciablemente ionizado (Chedik L, 2024).

Otra cosa a tener en cuenta es que, a diferencia de los fármacos tópicos, los productos para el cuidado de la piel se usan a diario y durante un largo período de tiempo y que los procesos de mejora de la penetración pueden alterar la estructura de la barrera cutánea (Phatale V, 2022; Yu CC, 2023). Por tanto, los requisitos de seguridad deben ser extremadamente estrictos y se han de revisar de forma exhaustiva. Para el desarrollo de un cosmético estos requisitos son clave y también son necesarios para el progreso tecnológico (Anexo VII del reglamento europeo para la autorización y la restricción de las sustancias y mezclas químicas -REACH- relativo a sustancias producidas e importadas en Europa; Anexo VI del Reglamento CE n.º 1907/2006 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 18 de diciembre de 2006, por el que se crea la Agencia Europea de Sustancias y Mezclas Químicas, que modifica la Directiva 1999/45/CE y se derogan el Reglamento (CEE) nº 793/93 del Consejo y el Reglamento (CE) nº 1488/94 de la Comisión, así como la Directiva 76/769/CEE del Consejo y las Directivas 91/155/CEE, 93/67/CEE, 93/105/CE y 2000/21/CE de la Comisión).