5.9. Tratamiento

Para escoger el tratamiento del CEC se debe clasificar en bajo o alto riesgo. Para ello debemos anotar el diámetro del tumor y, por palpación, determinar si infiltra en profundidad, si está adherido a planos profundos y el estado clínico de los ganglios linfáticos regionales. En algunos casos es preferible hacer una biopsia para determinar con precisión la profundidad y el grado de diferenciación del tumor. También se debe registrar si el paciente está inmunodeprimido por ser RTO, por tener una enfermedad inflamatoria o padecer el SIDA. En estos casos la cirugía no debe demorarse. Tampoco admiten demora el resto de tumores de alto riesgo (Breslow > 2 mm, invasión nerviosa o linfovascular). En caso de RTO lo primero a considerar es minimizar la inmunosupresión con el cambio de tacrolimus a sirolimus en cuanto aparezca el primer CEC cutáneo (Maubec E, 2020).

El tratamiento de elección de los CEC de bajo riesgo es la cirugía con 4 o más mm de margen. Alternativamente, si se trata de tumores pequeños y/o situados en el tronco o las extremidades, tumores superficiales o pacientes ancianos, se pueden realizar otras técnicas quirúrgicas como el curetaje con electrocauterización (CTG+EC) o la criocirugía.

En los CEC localmente avanzados se debe añadir radioterapia (RDT) coadyuvante y/o quimioterapia (QT) sistémica. La invasión ganglionar precisa linfadenectomía radical, con radioterapia adyuvante postoperatoria regional y quimioterapia opcionales, aunque se precisan más ensayos clínicos para certificar estas opciones.

No suele ser mortal, pero puede causar una gran morbilidad, especialmente cuando afecta la piel de la cara, ya que la exéresis con los márgenes requeridos puede dejar deformidades importantes.

Una vez extirpado, el seguimiento dermatológico se debe hacer durante al menos 2 años, con una periodicidad de visitas que depende de la gravedad y la localización del tumor. En pacientes de edad avanzada con tumores pequeños y bien diferenciados no siempre es necesario un seguimiento a largo plazo.

Por otra parte, todos los pacientes que hayan tenido un CEC deben recibir educación sobre autoexamen y medidas de prevención del cáncer de piel (ver más adelante) (Newlands C, 2016).

5.9.1. Extirpación quirúrgica

La escisión estándar con márgenes de 4-5 mm por lo general es suficiente para la curación de la mayoría de CEC de hasta 1 cm de diámetro y es el tratamiento de primera elección para el CEC de bajo riesgo (Potenza C, 2018). La extirpación ofrece la ventaja de la evaluación anatomopatológica de los bordes del tumor. La cirugía se realiza en 1 solo tiempo, ofrece una curación rápida y proporciona por lo general buenos resultados estéticos. Tiene pocas complicaciones y éstas se limitan a hematomas (especialmente si el paciente está bajo tratamiento antiagregante o anticoagulante), infecciones por lo general superficiales y dehiscencia de la herida.

En estas condiciones, las tasas de curación son de más del 95% a los 5 años (son más bajas en caso de localización en cuero cabelludo, pabellones auriculares, párpados, labios o la nariz y también en tumores recidivantes.

Para lesiones de entre 1 y 2 cm, situadas en áreas cosméticas o funcionalmente críticas de la cara, es preferible realizar un punch-biopsia antes de embarcarse en una exéresis quirúrgica que puede ser compleja y requerir una reconstrucción que debe ser planificada.

Según el panel multidisciplinario de expertos del Foro Europeo de Dermatología, la Asociación Europea de Dermato-Oncología (EADO) y la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer, en caso de márgenes positivos, se debe realizar reexéresis de la lesión y, en los raros casos en que en el momento de la extirpación exista evidencia de afectación ganglionar, realizar extirpación quirúrgica en bloque de la lesión primaria junto con vaciamiento ganglionar locorregional (Stratigos AJ, 2020).

En caso de CEC de alto riesgo (CECAR, hasta 3 de los siguientes criterios: > 2 cm en extensión, Breslow > 2 mm, pobremente diferenciado, infiltración neurovascular, paciente inmunodeprimido, CEC sobre cicatriz) se debe extirpar con un margen de 6 mm o más en periferia y hasta el tejido subcutáneo en profundidad o bien practicar una cirugía micrográfica de Mohs (CMM). Además, se recomienda descartar la presencia de adenopatías regionales mediante la exploración clínica o técnicas de diagnóstico por imagen (Que SKT, 2018).

El tratamiento de un CECAR es preferible que sea discutido en un comité multidisciplinar de tumores cutáneos que incorpore radioterapeutas y oncólogos y sea tratado en un hospital por cirujanos expertos en este tipo de tumores.

En los CECAR situados en la cara es preferible hacer una reconstrucción diferida hasta obtener los resultados de la anatomía patológica que confirmen que los bordes están libres de tumor. No se recomienda el análisis peroperatorio por la dificultad diagnóstica que entraña el análisis anatomopatológico de las muestras congeladas (Newlands C, 2016).

Si se trata de un CEC de muy alto riesgo (CECMAR, más de 3 criterios de alto riesgo o cuando son irresecables o se trata de recidiva de un CECAR, o si muestran invasión linfovascular, perineural, parotídea, periorbitaria, cartilaginosa u ósea, presenta metástasis en tránsito o metástasis regionales o a distancia), además de la extirpación se debe realizar una terapia coadyuvante como radioterapia o quimioterapia (QT) o una combinación de ambos. En caso de invasión perineural, se recomienda la RDT postoperatoria.

5.9.2. Cirugía micrográfica de Mohs

Está especialmente indicada en los siguientes supuestos: 1) CEC mal definido, 2) si por la localización del tumor se necesita preservar el tejido sano, 3) tumores recurrentes, 4) CEC de alto riesgo.

Dado que en las lesiones de alto riesgo (tamaño más de 2 cm, Breslow > 2 mm y localizadas en lugares de riesgo como la parte central de la cara, las orejas, el cuero cabelludo o los genitales) se han de extirpar con 5 o más mm de margen lo que puede tener un importante impacto cosmético y funcional, este tipo de tumores es preferible extirparlos mediante cirugía de Mohs, una cirugía con control anatomopatológico intraoperatorio de los márgenes.

Con este método se extirpa primero el tumor visible con un pequeño margen de tejido normal. Luego se preparan secciones congeladas horizontales y se evalúan los bordes al microscopio. Las áreas que muestran afectación tumoral residual se reextirpan de nuevo hasta que no se visualiza tumor.

La principal ventaja de este procedimiento sobre la escisión simple es la capacidad de examinar histológicamente casi el 100% de los márgenes quirúrgicos (en comparación con el 1% visualizado a través del corte histológico en parafina tradicional). Permite, además, el mapeo y las extirpaciones sucesivas de los focos residuales de carcinoma invasivo.

5.9.3. Curetage y electrocoagulación

El curetaje y electrocoagulación (CTG+EC) es una técnica simple que puede usarse para tratar el CEC superficial. Consiste en el raspado de la lesión con una cureta roma hasta conseguir que desaparezca el tejido tumoral friable. Poniendo la cureta en diferentes posiciones se realiza en primer término un vaciado del tumor y posteriormente se cureta el fondo y meticulosamente los bordes hasta llegar al tejido fibroso sano. Posteriormente se cauterizan los bordes para conseguir unos márgenes de seguridad. El procedimiento se repite una o 2 veces para maximizar la probabilidad de extirpación completa del tumor.

En manos expertas se consigue la curación a 5 años de un 95% de los CEC pequeños. Están especialmente indicados en CEC de bajo riesgo situados en el tronco y las extremidades y en el tratamiento de pacientes ancianos.

No se aconseja realizar esta técnica en localizaciones difíciles como los pabellones auriculares, los párpados, los genitales o los labios. No se debe utilizar para el tratamiento de los CECAR.

5.9.4. Radioterapia

Las recomendaciones de un panel multidisciplinario de expertos del Foro Europeo de Dermatología, la Asociación Europea de Dermato-Oncología (EADO) y la Organización Europea de Investigación y Tratamiento del Cáncer sobre la RDT para el CEC son que debe considerarse como tratamiento curativo de primera línea para CEC inoperable o para candidatos no quirúrgicos, o sea si por alguna condición del paciente no puede someterse a una exéresis o cuando la extirpación pueda dar lugar a un resultado cosmético o funcional inaceptable (Stratigos AJ, 2020).

Considere la RDT adyuvante para pacientes con CEC cuando haya un alto riesgo de recurrencia local, si existe una amplia infiltración perineural, en caso de resección incompleta cuando la re-exéresis no sea posible, cuando la afectación de los ganglios linfáticos sea extensa (más de 1 ganglio linfático afectado, afectación de ganglios mayores de 3 cm, invasión capsular) o se afecten los ganglios intraparótideos o cuando los hallazgos histológicos sean de mal pronóstico (Cañueto J, 2018; Maubec E, 2020).

5.9.5. Quimioterapia sistémica

Se requiere la suma de varios factores de riesgo clínicos (pacientes inmunodeprimidos, tamaño del tumor > 2 cm, presencia de adenopatías) e histológicos (Breslow > 2 mm, tumores mal diferenciados, infiltración nerviosa) para estimar la posibilidad de recurrencia o metástasis del CEC y, por tanto, para elegir el tratamiento más adecuado y la necesidad o no de tratamiento sistémico.

Por otra parte, se define como CEC avanzado a aquellos pacientes con enfermedad local, regional o a distancia, irresecable que requieren tratamiento sistémico. La cirugía y la combinación de quimioterapia y radioterapia se han considerado durante mucho tiempo el gold standard para estos casos, aunque existen pocos estudios aleatorizados y controlados que proporcionen evidencias para guiar la secuencia terapéutica.

Se han utilizado diferentes agentes quimioterápicos para tratar el CEC avanzado de mucosas de cabeza y el cuello, pero se necesitan estudios de calidad en cuanto a su utilidad en el CEC cutáneo localmente avanzado (CECcla) o metastásico (CECcm). Los fármacos más comunes en cuanto a QT convencional son cisplatino, carboplatino, 5-fluorouracilo y taxanos aunque los resultados han sido pobres. En el CECm, los mejores resultados se obtuvieron con cisplatino en monoterapia o combinado con 5-fluorouracilo (Burton KA, 2016). En un estudio sobre 25 pacientes tratados con cisplatino se obtuvo una respuesta parcial del 44% y una estabilidad de la enfermedad del 24%, con una supervivencia media libre de progresión de 5,5 meses y una supervivencia global de 10,9 meses, mientras que la supervivencia global a 3 años fue del 22% (Jarkowski A 3rd, 2016). En una revisión sistemática que incluyó 119 pacientes, la tasa de respuesta objetiva (TRO) con QT oral convencional fue del 20%, con un tiempo medio para respuesta (TMR) de 10 semanas y una duración media de la respuesta (DMR) de 24 semanas; para la QT endovenosa la TRO fue del 68%, con un TMR de 3 semanas y una DMR de 44 semanas; y para la QT intraarterial la TRO fue del 100%, con un TMR de 15 semanas y una DMR de 112 semanas (Behshad R, 2011).

La detección de mutaciones conductoras clínicamente relevantes en el CEC abrió la puerta al uso de nuevas terapias dirigidas. Su uso se basaba en la observación de que en el CECAR existe una sobreexpresión o sobreactivación del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) que conduce a la activación de las tirosincinasas intracelulares, que desencadenan las cascadas de fosforilación que conducen a la supervivencia celular, la proliferación, la neoangiogénesis y las metástasis. La utilización de inhibidores del EGFR como el cetuximab podría ser útil en el tratamiento del CEC localmente avanzado, recurrente o metastático de cabeza y cuello. Se administra en infusiones semanales durante 6 semanas (dosis inicial de 400 mg/m² seguido de 5 infusiones de 250 mg/m²), pudiéndose realizar un segundo curso a los 6 meses (O’Bryan K, 2013). Los efectos secundarios con este tratamiento fueron tolerables. Todos los pacientes desarrollaron la erupción acneiforme de los inhibidores del EGFR aunque también se describieron casos de toxicidad pulmonar. En un estudio sobre 12 enfermos con CECcla no resecable tratados con cetuximab y QT basada en el platino se obtuvo una respuesta consistente, aunque de muy corta duración, con toxicidades aceptables (reacciones cutáneas del 58%, con un 25% de grado 3 y anemia del 10%). La respuesta global fue del 50% y la tasa de control de la enfermedad del 67%. La supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global media fueron de 6.6 meses y de 14.6 meses respectivamente y la duración media de la respuesta fue de 4.8 meses (Galbiati D, 2019). En otro estudio observacional en el mundo real sobre el uso de la QT convencional o inhibidores del EGFR como tratamiento de primera línea en el CECcla o el CECcm no resecables, se incluyeron 82 pacientes (17 CECcla y 65 CECcm) y la duración media del seguimiento fue de 10,1 meses. Los regímenes más comunes fueron carboplatino más paclitaxel (27%) y monoterapia con cetuximab (24%) y se obtuvo una tasa de respuesta evaluada por el médico del 17,6% para el CECcla y del 18,5% para CECcm (Cowey CL, 2020), lo que representa tasas de respuesta muy bajas. Sin embargo, a pesar de las promesas iniciales, los inhibidores de EGFR cetuximab (anticuerpo monoclonal contra el dominio de unión al ligando de EGFR) y gefitinib (inhibidor de la tirosina quinasa) han resultado decepcionantes (Dessinioti C, 2022), por lo que actualmente se reservan para pacientes que no han respondido o son intolerantes a la inmunoterapia (Newman JG, 2021). La evidencia del beneficio es limitada, posiblemente porque estos agentes se han utilizado predominantemente cuando el CEC es irresecable o no responde a otras terapias y, por lo tanto, preseleccionan un pronóstico malo (Lewis CM, 2012).

Por otro lado, el CEC avanzado posee una elevada carga mutacional, en comparación con otros tipos de cáncer, lo que se correlaciona con un aumento de neoantígenos. Se sabe desde hace tiempo la importancia del sistema inmune en la respuesta frente al cáncer. Y se conoce también el papel de la inmunodepresión como factor clave en el crecimiento y la progresión del CEC y el papel crítico de la proteína de muerte celular programada 1 (PD1) y la interacción con su ligando (PD-L1) en la inmunovigilancia de estos tumores. Todo ello justificó la evaluación de los inhibidores del punto de control inmune en su tratamiento. Los hallazgos preliminares disponibles sugirieron que los inhibidores del punto de control inmune eran una alternativa potencialmente valiosa para el tratamiento del CECc agresivo (Ribero S, 2017). El cemiplimab es un inhibidor del punto de control inmune (anti-PD1) que ha sido aprobado recientemente por la FDA y la EMA como único tratamiento sistémico para el CEC avanzado (CECcla y CECcm). Están en marcha ensayos que evalúan su eficacia como tratamiento adyuvante o neo-adyuvante combinado con quimioterapia a base de platino o anti-EGFR, que quedan como tratamientos de segunda línea (Maubec E, 2020). Se trata de un anticuerpo monoclonal IgG4 humano de alta afinidad para el receptor de muerte celular programada-1 (PD1). Previamente había demostrado actividad antitumoral en una cohorte de CEC avanzado en fase 1 (NCT02383212) y en el estudio pivotal de fase 2 (NCT02760498). En un estudio reciente se presentaron los resultados de una dosis fija de cemiplimab (350 mg i.v. c3s) en 56 pacientes (grupo 1) y de una actualización a más largo plazo de cemiplimab 3 mg/kg i.v. c2s de 59 pacientes con CEC metastásico (grupo 3). La duración de la respuesta objetiva a los 8 meses fue del 95.0% y a los 12 meses del 88.9% para los pacientes del grupo 1 y del 51.8% para los pacientes del grupo 3 (Rischin D, 2020). También se está ensayando el pembrolizumab en la terapia del CEC cutáneo avanzado. Su perfil de toxicidad parece ser similar al de otros inhibidores de PD-1 o PD-L1, con casos frecuentes de diarrea, hipotiroidismo o erupción cutánea, y casos raros de neumonitis de grado 3 a 5. Pembrolizumab, como monoterapia de primera línea, ha demostrado una supervivencia global superior al régimen EXTREME (docetaxel, cisplatino y cetuximab) en el tratamiento del CEC de cabeza y cuello avanzado, con un perfil de toxicidad favorable (Desilets A, 2020). Actualmente, otros ensayos están investigando la seguridad de los inhibidores de PD-L1, solos o en combinación con terapias anti-CTLA-4. Tres ensayos aleatorizados en fase III han demostrado de manera concluyente que la exposición a un inhibidor de PD-1 prolonga la supervivencia en el CEC de cabeza y cuello recurrente o metastásico. Está claro que tales agentes deben usarse en el tratamiento de todos los pacientes con CEC de cabeza y cuello avanzado que no tengan contraindicaciones para su uso. Dos de estos ensayos mostraron que los anticuerpos anti-PD1 nivolumab y pembrolizumab fueron superiores a QT convencional de segunda línea refractaria al platino en el tratamiento del CEC de cabeza y cuello avanzado. Recientemente, un tercer ensayo aleatorizado en fase III, KEYNOTE-048, mostró que el pembrolizumab con quimioterapia fue superior al régimen de cis- o carboplatino, 5-fluorouracilo y cetuximab en todos los pacientes, y que la monoterapia con pembrolizumab fue superior como tratamiento de primera línea en el CEC recurrente o metastásico de cabeza y cuello cuyos tumores expresan PD-L1. El pembrolizumab ahora está aprobado como monoterapia en la enfermedad que expresa PD-L1 (puntuación positiva combinada ≥1) o en combinación con quimioterapia para todos los pacientes con HNSCC R / M. Por lo tanto, las pruebas de biomarcadores PD-L1 se usarán de manera rutinaria en R / M HNSCC, y esto emplea un sistema de puntuación que incorpora tinción de células inmunes, denominada puntuación positiva combinada. Además, para el 85% de los pacientes con DP-L1 CPS ≥1, el juicio clínico guiará la elección de la monoterapia con pembrolizumab o pembrolizumab más quimioterapia, hasta que se presenten datos clínicos más detallados para informar mejor esta decisión. Se espera que dos estudios de fase III, TPExtreme y Keynote-048, cambien la práctica clínica en el tratamiento de primera línea del CEC de cabeza y cuello recurrente y metastásico. El TPExtreme, un ensayo aleatorizado de fase III, podría mostrar menos toxicidad y una supervivencia general similar en pacientes tratados con docetaxel, cisplatino y cetuximab (régimen TPEx) en comparación con la terapia de primera línea estándar con el régimen extremo (cisplatino, 5-fluorouracilo, cetuximab), aunque no alcanza su punto final de supervivencia significativamente mejorada. El estudio aleatorizado fase III Keynote-048 podría mostrar un beneficio de supervivencia significativo en todos los pacientes tratados con pembrolizumab, 5-FU y cis-/carboplatino en comparación con Extreme. Cuando los pacientes seleccionados (PD-L1 CPS ≥1 y ≥20) fueron tratados con monoterapia con pembrolizumab, mostraron tasas de respuesta general aumentadas en contraste con los pacientes tratados con Extreme. La quimioterapia con pembrolizumab obtuvo la aprobación de la FDA como tratamiento de primera línea para R / M-HNSCC en los EE. UU. Se espera la aprobación en Europa pronto y probablemente tendrá un fuerte impacto en la rutina clínica (Zech HB, 2019). Del mismo modo se está ensayando el tratamiento con nivolimab en el CEC recurrente e irresecable del cuero cabelludo (Fujimura T, 2020). Los inhibidores de puntos de control inmune han surgido rápidamente como el estándar de atención para el CEC irresecable o metastásico (Dessinoti C, 2022). En el estudio KEYNOTE-629 de 2021 se demostró la eficacia del pembrolizumab un inhibidor de PD-1 (Hughes BGM, 2021) y también se publicaron resultados similares para cemiplimab (Rischin D, 2021). Ambos han mostrado respuestas duraderas con buena tolerancia. Se está estudiando el uso de inmunoterapia como neoadyuvante, con la intención de reducir el número de pacientes que requieren cirugía mutiladora. Se ha hecho un estudio piloto de cemiplimab neoadyuvante que demostró una respuesta patológica completa del 51% (Gross ND, 2022). Actualmente se están realizando ensayos neoadyuvantes de pembrolizumab (NCT05025813), atezolizumab (NCT047-10498), nivolumab más ipilimumab (NCT04620200) y afatinib (NCT05070403).