4.8. Tratamiento

El objetivo del tratamiento del CBC debe ser la eliminación del tumor con la máxima preservación de la función del tejido sano. Teniendo en cuenta que la mayoría de CBC asientan en la cara, se debe intentar conseguir el mejor resultado estético posible.

En la mayoría de las ocasiones el tratamiento de primera elección es la cirugía ambulatoria (Frerich B, 2018). El tipo de abordaje quirúrgico depende del tamaño, la profundidad y la localización del tumor. Las opciones quirúrgicas comprenden la extirpación quirúrgica convencional y la cirugía micrográfica de Mohs. El CBC de bajo riesgo (tumores pequeños, < 1 cm, excepto los localizados en área H o en cuero cabelludo y CBC superficiales) puede estar indicado el curetaje y electrocoagulación o la crioterapia. En los tumores que se adivinan profundos por palpación es preferible realizar extirpación con márgenes de 4 mm y cierre directo o bien mediante colgajo o injerto o cierre por segunda intención. Los CBC de alto riesgo (recidivantes, esclerodermiformes, infiltrativos o localizados en el área H facial y en especial en el canto interno del ojo) es preferible extirparlos mediante evaluación peroperatoria de los márgenes o mediante cirugía micrográfica de Mohs (CMM) (Tanese K, 2019).

Los CBC de bajo riesgo también pueden ser tratados mediante quimioterápicos tópicos (5-Fluorouracilo), inmunomoduladores (Imiquimod) o terapia fotodinámica (TFD) (agentes fotosensibilizantes y exposición posterior a la luz UV).

La radioterapia (RT) es una opción terapéutica en pacientes que no sean candidatos para cirugía y como tratamiento coadyuvante de pacientes con márgenes quirúrgicos positivos en la biopsia postoperatoria.

Los nuevos quimioterápicos orales, inhibidores de la vía Hedgehog, pueden ser útiles en CBC localmente avanzados inoperables que no sean candidatos a RT, y para aquellos casos raros de CBC metastásico.

En casi todos los casos, el tratamiento de primera línia del CBC consiste en extirpación quirúgica convencional con 4-5 mm de margen. En determinados casos difíciles por la localización, por antecedentes de recidiva, es preferible realizar una extirpación con un determinado control de márgenes conocida como cirugía de Mosh.

4.8.1. Cirugía convencional

Como hemos comentado es la técnica de elección (Cameron MC, 2018; Frerich B, 2018). En el caso de CBC pequeños (< 1 cm) y bien delimitados se considera que es suficiente con un margen quirúrgico de 3 mm; para los que miden entre 1 y 2 cm el margen recomendado es de 4-5 mm, mientras que se precisan márgenes de más de 1 cm para la curación de los CBC mayores de 2 cm y de los CBC esclerodermiformes.

Durante la consulta inicial, se debe comentar con el paciente las diversas modalidades terapéuticas disponibles y qué opción le aconsejamos. En el caso de la cirugía, explicaremos con detalle el procedimiento, los márgenes apropiados y la reconstrucción del defecto, incluyendo los resultados cosméticos, con el fin de obtener el consentimiento informado.

En la primera visita de seguimiento, se debe dar consejo sobre cómo evitar la radiación solar y dialogar sobre el riesgo de desarrollar tumores adicionales en la piel y cómo reconocerlos

4.8.2. Cirugía micrográfica de Mohs (CMM)

Combina la resección seriada con un examen de márgenes minucioso en un solo procedimiento, aunque en muchas ocasiones se deben realizar varios pasos. El procedimiento completo se realiza de forma ambulatoria en un solo día. El tumor se extirpa, se mapea con los bordes numerados o coloreados y se procesa en secciones finas horizontales congeladas para una evaluación histológica inmediata. Si se detectan restos tumorales en los bordes se hacen más pasos en el mismo acto, ampliándose la zona donde se han encontrado los restos hasta obtener tejido completamente sano. El cirujano de Mohs está capacitado tanto en cirugía tumoral, como en interpretación histopatológica y en reconstrucción quirúrgica (Golda N, 2023).

Se reserva para lesiones de localizaciones complejas (área H del centro de la cara) o tumores recidivantes. Permite el control microscópico intraoperatorio de los márgenes quirúrgicos y es una buena opción de tratamiento cuando se requiere la conservación del tejido por razones estéticas o funcionales o por lesiones de alto riesgo. La evaluación del 100% de los márgenes quirúrgicos permite tasas de curación muy altas, incluso en tumores de alto riesgo. En un estudio realizado en Italia sólo recidivaron el 3% de 285 pacientes, muy inferior al 14% de los tratados mediante cirugía convencional (Dika E, 2020).

4.8.3. Tratamientos tópicos

Estarían indicados en pacientes con CBC de tipo superficial y de bajo riesgo, que no puedan ser sometidos a cirugía. Las tasas de curación oscilan alrededor del 70% y las de recidivas son elevadas.

La crema de 5-fluorouracilo al 5% (5-FU), aplicada 2 veces al día durante unas 4-6 semanas, puede usarse para tratar CBC superficiales en áreas de bajo riesgo, obteniéndose unas tasas de curación de cerca del 80%. El 5-FU bloquea la síntesis del DNA y con ello la proliferación celular, al inhibir la timidilato sintetasa. Con el fin de aumentar la penetración y la eficacia suele utilizarse en cura oclusiva bajo plástico. Habitualmente produce una irritación importante pero no suele dejar cicatriz. Si la irritación es muy intensa se puede descansar unos días para reemprender y completar el tratamiento una vez haya cedido.

También puede aplicarse el imiquimod tópico al 5%: CBC superficiales, pequeños, situados en localizaciones de bajo riesgo. La crema se aplica una vez al día, 5 días a la semana, durante 6-12 semanas. Con esta dosificación los resultados son similares a las del 5-FU y puede producir igualmente irritación severa e incluso en ocasiones necrosis, aunque tampoco deja cicatriz. La cantidad de irritación con frecuencia condiciona las dosis y la duración del tratamiento. Se puede indicar al paciente que vaya ajustando la aplicación de la pomada para mantener una irritación moderada.

4.8.4. Radioterapia (RDT)

Se considera que la RDT es una buena alternativa terapéutica ya que las células del CBC son altamente radiosensibles. Está especialmente indicada en caso de lesiones muy extensas o avanzadas, cuando no es posible la cirugía. También se puede instaurar como tratamiento coadyuvante en caso de tumores agresivos con márgenes afectados. En una revisión se incluyeron siete estudios sobre el uso de la RT en el tratamiento del CBC. Las tasas de curación oscilaron entre el 80 y el 100%, con una amplia variación en la dosis total y la dosis por fracción. Más del 90% de los pacientes informaron un resultado estético bueno o excelente y las tasas de complicaciones fueron escasas y comparables con la cirugía (Cho M, 2014).

En el pasado, la RDT fue uno de los tratamientos habituales del CBC por su elevada tasa de curación. Actualmente se utiliza poco por la mejora de las técnicas quirúrgicas y porque consume mucho tiempo. Se precisan unos moldes de plomo para reservar el tejido sano, la preparación de la técnica es entretenida y se necesitan 5-10 sesiones, lo que hace muy costoso el tratamiento, además del coste de los equipamientos (salas, aparataje). Además, no es muy recomendable en pacientes menores de 50 años, por el riesgo de radiodermatitis crónica y cicatrices deformantes a largo plazo y la posibilidad de reaparición del cáncer o el desarrollo de nuevas lesiones en zonas previamente irradiadas. Los tumores recurrentes en áreas previamente irradiadas tienden a ser agresivos y difíciles de tratar y reconstruir. Otra desventaja de esta técnica es que no se pueden examinar los márgenes quirúrgicos. Por otra parte, la RDT está contraindicada en pacientes con conectivopatías o con genodermatosis que predisponen al cáncer de piel (xeroderma pigmentoso, epidermodisplasia verruciforme, síndrome de Gorlin), ya que puede inducir la aparición de nuevos tumores en el área irradiada.

Actualmente está indicada en pacientes ancianos, debilitados, que no toleren la cirugía o que sean alérgicos a los anestésicos y en pacientes con CBC avanzado. También se podría escoger esta opción en casos seleccionados, en pacientes que estén bajo tratamiento anticoagulante o que tengan tendencia a producir queloides o en aquellos tumores faciales en los que la cirugía pudiera ser desfigurante.

Se puede usar de igual modo como tratamiento coadyuvante en tumores de alto riesgo con márgenes afectados después de la intervención, en el tratamiento del CBC recurrente y probablemente como tratamiento de elección del CBC de alto riesgo en pacientes con contraindicación quirúrgica.

Otra indicación pueden ser los CBC periorbitarios en los que la cirugía oculoplástica sea difícil o extensa. Se ha de tener en cuenta que si la dosificación no es precisa o no se dispone de protectores adecuados puede producir efectos adversos oculares incluyendo queratinización de la conjuntiva y queratitis crónica.

Los resultados cosméticos son generalmente de buenos a excelentes, pudiendo quedar una hipopigmentación similar a la de la crioterapia o algunas telangiectasias. Los resultados son mejores si se usan dosis hipofraccionadas. En un metaanálisis se incluyeron e 21 estudios con un total de 9729 pacientes con CBC/CEC cutáneos, de siete países, tratados con RDT convencional (de haz externo) (n = 9255) o braquiterapia (n = 474). La mediana de seguimiento fue de 36 meses (rango: 12-77). La dosis media fue de 45Gy/11 fracciones (6-55Gy/18). Los resultados cosméticos fueron buenos o muy buenos en el 80% de los pacientes con dosis hipofraccionadas y un poco peores con dosis altas. Sólo en el 8% de los pacientes los resultados cosméticos fueron malos, independientemente de la dosis o el régimen de fraccionamiento (Zaorsky NG, 2017). En otro estudio que incluyó un total de 85 pacientes que fueron sometidos a RDT para el tratamiento de un CBC de cara y cuero cabelludo, con una dosificación de 5×3 Gy/semana hasta una dosis total de 57 Gy, se consiguió la curación de todos los casos. No hubo ninguna recurrencia. El 87% de los pacientes desarrolló una radiodermitis aguda leve al final del tratamiento. Los casos de radiodermitis crónica fueron muy escasos. Los resultados cosméticos fueron buenos o muy buenos en el 94% de los casos (Olschewski T, 2006).

También se ha comprobado su utilidad en los CBC esclerodermiformes (CBCe), el subtipo que tiene menor respuesta a los tratamientos incluyendo la RDT, al ser un tipo de CBC con mucha desmoplasia. En un estudio 127 pacientes con CBCe fueron sometidos a dosis convencionales de RDT (50-120 kV/sesión y dosis total de 40-70 Gy). Se incluyó un margen irradiado de 1,5 cm alrededor de la lesión. Se obtuvo una remisión completa en 122 pacientes (96%). La tasa de curación a los 5 años fue del 81% y del 78% a los 10 años. Doce casos recidivaron (10%) (Caccialanza M, 2014). En estudios anteriores los resultados habían sido peores (tasa de curación del 69% y 72.3%), probablemente por no incluir los márgenes de seguridad en el campo de irradiación.

4.8.5. Quimioterapia

Inhibidores orales de la via Hedgehog

Como hemos comentado, en el CBC, las metástasis son muy raras (<1%), pero con mayor frecuencia nos encontramos con CBC localmente avanzados que no son candidatos para cirugía o RDT. Para estos casos se han comercializado recientemente los inhibidores de Smoothened (SMO), vismodegib y sonidegib, aunque sus efectos secundarios limitan su uso.

Vismodegib

Fue el primer fármaco aprobado por la FDA para el CBC metastásico y las formas avanzadas de CBC. Inhibe selectivamente SMO, una proteína transmembrana clave implicada en la transducción de señales Hedgehog en las células epiteliales cancerosas. En los ensayos iniciales, 18 de 33 pacientes mostraron una respuesta objetiva (2/18 RC y los 16 restantes una RP). La aprobación de la FDA se basó en un ensayo internacional abierto con un total de 96 pacientes: 33 con CBC metastásico, de los que el 30% tuvo una respuesta parcial (RP) pero ninguno obtuvo respuesta completa (RC), y 63 con CBC localmente avanzado, de los que el 22% mostró una RP y el 20% mostró una RC (Niebel D, 2020). Se han publicado también algunos estudios en práctica real. En un estudio de cohortes prospectivo se incluyeron 63 pacientes que recibieron 150 mg de vismodegib v.o. al día. 57 de los mismos tenían CBC localmente avanzado (90%) y 2 CBC metastásico (3,2%). De 46 pacientes, se obtuvo una RP en 36 y una RC en 10. En cuanto a la seguridad, 48 (76,2%) pacientes tuvieron al menos un evento adverso (EA) (espasmos musculares 39,6%, disgeusia 36.5%, alopecia 14.2%, pérdida de peso 11%). 11 pacientes tuvieron EA graves (17%), episodios de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar que resultó en la muerte (Cozzani R, 2020).

Sonidegib

Fue el segundo inhibidor de SMO aprobado por la FDA (2015). Las indicaciones son las mismas que para los pacientes candidatos a vismodegib: CBC localmente avanzado no susceptible de cirugía curativa (irresecables) o a radiación, o CBC metastásico. En el ensayo BOLT, de los 66 pacientes que recibieron 200 mg, la tasa total de respuesta fue del 58% (3 pacientes alcanzaron una RC y 35 una RP). La duración de la respuesta duró de 2 a 19 meses y, en aproximadamente la mitad de los pacientes que respondieron, la reducción del tumor duró al menos 6 meses. En otros estudios se había demostrado una tasa de  respuesta global del 44% (Villani A, 2020). En cuanto a la seguridad, se han informado EA de grado 1-2. Aproximadamente el 80% de los CBC localmente avanzados se localizan en la región de la cabeza y el cuello, lo que puede acarrear una importante desfiguración con gran afectación de la calidad de vida de los pacientes y la de los familiares involucrados en el cuidado (Villani A, 2020).

Fármacos en investigación

Actualmente se están investigando nuevas moléculas como los inhibidores SMO de segunda generación, otros inhibidores de la vía Hedgehog, nuevos bloqueadores del punto de control inmune y los quimioterápicos intralesionales (virales y no virales). En el CBC localmente avanzado o metastásico se están ensayando los anticuerpos monoclonales contra el receptor de muerte celular programada 1 y su ligando (PD-1/PD-L1), que ya han demostrado su efectividad en el melanoma y en el carcinoma de Merkel, con tasas de respuesta del 40-60%, en muchas ocasiones duraderas (Patrinely JR Jr, 2020). Otras líneas de investigación son las diversas terapias inmunes (agonistas del receptor tipo Toll (TLR), la terapia de células T adoptivas, la coestimulación de células T y la terapia inmune innata), los tratamientos neoadyuvantes (inhibidores de SMO antes del tratamiento quirúrgico o radioterápico) y las combinaciones de fármacos (anti-PD-1 en combinación con inhibidores de SMO) (Wilken R, 2020).