4.2. Etiopatogenia

Desde hace décadas se especula sobre la relación existente entre el CBC y la unidad pilosebácea, por la histomorfología del mismo y porque los tumores aparecen casi exclusivamente en áreas pilosas. En los últimos años se ha determinado que su origen celular probablemente radica en las células pluripotenciales de la capa basal epidérmica o de la vaina de la raíz externa y del promontorio folicular, que durante la vida adulta forman el pelo y las glándulas apocrinas y sebáceas.

En la etiopatogenia del CBC intervienen factores genéticos y ambientales. Entre los genéticos se ha evidenciado que mutaciones en el gen PATCH (gen supresor tumoral), que dirige la vía de señales Hedgehog, son las responsables tanto del CBC congénito (síndrome de Gorlin) como de muchos de los CBC esporádicos (Aguayo R, 2013). Durante la vida fetal, esta vía tiene una importante actividad en la diferenciación de los tejidos. En la etapa adulta, interviene en el crecimiento y diferenciación de folículo pilosebáceo, al tiempo que las funciones sobre los otros tejidos quedan inhibidas. Además de PATCH, también son fundamentales las proteínas Sonic Hedgehog (SHH) (inhibidora de la vía) y Smothened (SMO) (activador). Mutaciones inactivadoras de los genes PATCH y SHH mantienen la vía permanentemente activa, lo que da lugar a la proliferación celular que origina el CBC y otros tumores (Cameron MC, 2018).

Posteriormente, estudios en animales mostraron que los ratones que sobreexpresan SHH desarrollan múltiples BCC y otras características del síndrome de Gorlin, y que, en determinados CBC esporádicos, existían mutaciones somáticas activadoras en SMO (una proteína transmembrana que actúa en la vía inmediatamente por debajo de PTCH). Todos estos estudios apoyan el concepto de que la sobreactivación de la señalización de SHH es necesaria y suficiente para el desarrollo de CBC.

Existen evidencias experimentales sobre la influencia de determinados factores ambientales en el desarrollo del CBC. Destaca el papel de la radiación UV del sol, que puede ser tumorogénica por dos mecanismos. En primer lugar, puede interferir en la replicación del ADN y así activar protooncogenes o desactivar genes supresores de tumores. Las mutaciones causadas por la radiación UV generalmente incluyen traslocación de citosina (C) a timina (T), o CC a TT (dímeros de pirimidina) y se ha visto que los pacientes con CBC tienen una capacidad reducida para reparar estas lesiones (Segerbäck D, 2008). Estas mutaciones específicas se han detectado en PTCH1. Mutaciones similares se han detectado en el gen supresor de tumores TP53, residente en la región 17p13.1 y fuertemente implicado en el desarrollo de CBC de inicio temprano, y en un polimorfismo del gen de receptor de la melanocortina-1 (MC1R) (asociado de forma robusta con el fenotipo de cabello pelirrojo, las pecas y la sensibilidad al sol) (Pacholczyk M, 2016). En un estudio las mutaciones en PTCH1 se detectaron en el 58.6% y las de TP53 en 31.4% sobre un total de 191 tumores. También se detectaron alteraciones genéticas en regiones flanqueantes y no codificantes como TERT y DPH3 en el 59.2% y en el 38.2% de los tumores, respectivamente (Maturo MG, 2020). Existen asimismo evidencias epidemiológicas sobre la importancia de la radiación UV en el desarrollo del CBC. La prevalencia de CBC aumenta en áreas de mayor altitud y latitud, donde la irradiación solar es más intensa. Tanto la radiación UVB de longitud de onda corta (290-320 nm, responsables de las quemaduras solares) como la radiación UVA (320-400 nm, que produce el bronceado) contribuyen a la formación de CBC, aunque parece que el principal responsable son los UVB. El riesgo de CBC se relaciona la luz solar intensa y repetida a largo plazo y, muy especialmente, con quemaduras solares por exposiciones agudas y repetidas durante la infancia. Hay un período de latencia de 20-50 años entre el impacto del daño UV y el inicio clínico de CBC. El riesgo de CBC está igualmente aumentado con el uso de cabinas de bronceado. El segundo mecanismo consiste en el efecto inmunosupresor sobre las células de Langerhans, las células T dendríticas epidérmicas y las Thγ1+, con lo que se reduce la actividad del sistema inmune cutáneo que se vuelve incapaz de desarrollar la respuesta antitumoral. Además, la radiación UV facilita la proliferación sistémica de células CD8+ y la liberación de factores inmunosupresores (TNF-α, IL-1, prostaglandinas, IL-10). Se ha observado un aumento modesto en el riesgo de CBC a lo largo de la vida en pacientes con inmunosupresión crónica, como los receptores de trasplantes de órganos sólidos y en pacientes con SIDA. El CBC es más frecuente en pacientes con trasplante renal o de otro órgano sólido y es el segundo tumor en frecuencia, después del CEC, en este tipo de pacientes. Los fármacos antirrechazo, al modificar el equilibrio de células B/células T, inducen cambios en el microambiente inflamatorio y diferencias medibles en la microarquitectura de las células tumorales en pacientes con CQ en comparación con los controles no trasplantados (Capasso A, 2020).