5.2. Etiopatogenia. Factores de riesgo

El principal agente etiológico del CEC es la radiación UV del sol, incidiendo sobre un paciente con una deficiente capacidad de bronceado (fototipo claro, I y II, que se queman con facilidad). En los pacientes con fototipos claros I y II (piel muy blanca, ojos azules o verdes y cabello rubio o pelirrojo, que se queman fácilmente cuando se exponen al sol) y en el albinismo oculocutáneo y otras genodermatosis, existe una susceptibilidad genética para desarrollar cáncer de piel. Carecen de protección natural contra la carcinogénesis inducida por los rayos UV, producen una menor cantidad de un pigmento fotoprotector natural, la melanina. Otros factores de riesgo son la inmunodepresión (en pacientes inmunodeprimidos la incidencia y gravedad del cáncer cutáneo está notablemente aumentada), las infecciones por VPH (los genotipos 16 y 18, de contagio sexual, están implicados en los carcinomas anogenitales, además del carcinoma de cérvix), los carcinógenos químicos (breas, aceites minerales, asbesto, arsénico, tabaco -sobre todo en el CEC oral), procesos cutáneos inflamatorios o cicatriciales crónicos (lupus discoide o liquen plano erosivo oral y cicatrices de quemaduras -úlceras de Marjolin-), fístulas de osteomielitis crónica y defectos genéticos (Xeroderma Pigmentosum, en el que existe un defecto en la capacidad de reparación del ADN, o albinismo).

Existen evidencias epidemiológicas sobre el papel de la radiación UV como carcinógeno. Los pacientes que residen más próximos al ecuador y de fototipo claro tienen una mayor propensión a padecer CEC y a edades más tempranas. Suelen ser, además, portadores de lesiones precancerosas (queratosis actínicas) y con frecuencia tienen una historia de otros CCNM. En un estudio de cohortes australiano que incluyó 112 pacientes con CEC, 95 con CBC y 112 controles, se constató que los principales factores de riesgo para desarrollar un CCNM eran la aparición de pecas durante la adolescencia (CEC, OR=1,04, p<0.01; CBC, OR=1,05, p<0,01), las quemaduras solares (CEC, OR=2,75, p=0,01; CBC, OR=2,68, p<0,01), y una exposición al sol acumulada alta (CEC, OR=2,43, p=0,04; CBC, OR=2,36, p=0,04) (Serna-Higuita LM, 2019). Parece ser que lo más importante es la exposición solar acumulada, ya sea en el trabajo (agricultores, pescadores, albañiles) o por motivos de ocio (deportistas, baños solares en la playa o la piscina), que la exposición corta e intensa. La inducción de CEC en la piel de ratones sin pelo por exposición continuada a radiación UVB emula la carcinogénesis en humanos, ya que los tumores en el ratón son portadores de las mutaciones en el gen p53 con el daño típico que provoca la radiación UVB (dímeros de ciclobutano de pirimidina). Se pueden detectar grupos microscópicos de células que sobreexpresan p53 con dicha firma en la epidermis interfolicular mucho antes de que surjan los tumores de la piel. Como ya se ha comentado, el CEC parece progresar por etapas: en la fase inicial se observaría una epidermis dañada por el sol, con queratinocitos atípicos individuales en los que se han detectado mutaciones en el gen p53 que llevan la firma de la radiación UV, en una piel de aspecto normal o con eritema y telangiectasias; posteriormente aparecen queratosis actínicas, con la formación de focos de queratinocitos con una diferenciación y proliferación celular aberrante; para dar lugar finalmente al carcinoma in situ, el CEC invasor y las metástasis. Las mutaciones en p53 en el ratón se ha visto que inactivan el gen y permiten la aparición de células de quemaduras solares (“sunburn cells”), queratinocitos apoptóticos generados por sobreexposición a los rayos ultravioleta. Al perderse el papel de p53 como guardián del tejido, derivando las células con el ADN dañado hacia la apoptosis, se permitiría el desarrollo clonal de células precancerosas (Ziegler A, 1994). Las mutaciones de p53 inducidas por la radiación UV se encuentran en más del 90% de los CEC humanos. La epidemiología indica que el daño solar cancerígeno (los “impactos”) tendría lugar varias décadas antes de que surja el tumor, ya que el mismo patrón de mutación observado en los CEC, los fotoproductos de pirimidina-citosina, es el observado en las queratosis actínicas (Brash DE, 1996) y en los queratinocitos aislados del campo de queratinización.

Por otra parte, la RUV produce depleción de las células de Langerhans epidérmicas y de los linfocitos T que puede causar debilidad del sistema inmune cutáneo, haciéndolo incapaz de crear la respuesta inmune antitumoral, con lo que es más fácil que una queratosis actínica degenere o que un carcinoma invasor progrese rápidamente.

Existen algunas genodermatosis con una alteración genética del mecanismo de reparación del daño del ADN inducido por radiación UV como el xeroderma pigmentoso, que se caracteriza por una extrema sensibilidad a la luz solar y que se manifiesta en forma de quemaduras solares graves después de exposiciones solares mínimas desde poco después de nacer. A los pocos años comienza a aparecer una lentiginosis (máculas que parecen pecas que no desaparecen) junto con áreas hipocrómicas, cambios poiquilodérmicos, envejecimiento de la piel y múltiples cánceres de piel, en especial CEC, pero también melanomas, en la edad infantil si no hay una fotoprotección extrema. Es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente y se ha encontrado en todos los continentes y grupos raciales. Las incidencias estimadas varían de 1/20.000 en Japón a 1/250.000 en los EE. UU., y aproximadamente 2,3/1.000.000 de nacimientos vivos en Europa occidental. En Europa una minoría de pacientes muestra anormalidades neurológicas progresivas. Se produce por mutaciones congénitas en alguno de los 8 genes que intervienen en la reparación del ADN y se han descrito 8 variantes de XP en relación a los genes alterados. Los productos de estos genes están involucrados en la reparación del daño inducido por ultravioleta (UV) en el ADN. Se requieren siete de los productos génicos (XPA a G) para eliminar el daño UV del ADN. El octavo (XPV o ADN polimerasa η) se requiere para replicar el ADN que contiene daño no reparado. Existe una amplia variabilidad en las características clínicas y en la gravedad de los diferentes subtipos de XP. Con una fotoprotección rigurosa de por vida, el pronóstico es bueno. Si existen problemas neurológicos, estos son progresivos, conducen a discapacidades y una vida útil más corta (Lehmann AR, 2011). En el Japón, más de la mitad de los pacientes (30% en todo el mundo) muestran complicaciones neurodegenerativas idiopáticas y progresivas que reducen notablemente la calidad de vida tanto de los pacientes como de sus familias y acortan la esperanza de vida (Moriwaki S, 2017).

Otra fuente de radiación UV son las cabinas de bronceado, que igualmente pueden aumentar el riesgo de CEC. El uso de cabinas de bronceado se asoció con mayor riesgo de CEC (OR=1,49), hasta el punto de que, en Canadá, el 7,5% de los CEC de 2015 fueron atribuibles a las cabinas de bronceado (O’Sullivan DE, 2019).

Lo mismo se podría afirmar para los tratamientos de fototerapia UVB y PUVA de la psoriasis y otras enfermedades recalcitrantes. Se ha observado que la radiación UVB (290-320 nm) es un iniciador y un promotor de la carcinogénesis. En modelos animales, la fotocarcinogénesis inducida por UV parece involucrar los rangos espectrales tanto de UVB como de UVA (de Gruijl FR, 2008). La terapia con psoraleno y UVA (PUVA) es particularmente fototóxica, con mutaciones tanto en TP53 como en el oncogén Ha-Ras en una gran proporción de pacientes con CEC asociado a PUVA. Clínicamente, el PUVA aumenta el riesgo de carcinoma de células escamosas de la piel, especialmente después de seguir 350 o más sesiones de fototerapia durante toda la vida. Parece que este riesgo se ve incrementado por tratamientos previos inmunosupresores o citostáticos. Por ello el PUVA se debe elegir como tratamiento de segunda línea para la psoriasis y no se deberían sobrepasar un total de 250-300 sesiones de fototerapia de por vida (Hofbauer G, 2013). Respecto a la radiación UVB, aunque los estudios experimentales han demostrado que también existe un riesgo, los estudios clínicos no han detectado una mayor incidencia de cáncer después del tratamiento. En un estudio retrospectivo sobre 474 pacientes que recibieron fototerapia UVB de banda estrecha con un seguimiento medio de 5,8 años, se calculó la tasa de incidencia de CEC y se comparó con la de la población general. La prevalencia de CCNM al final del período de estudio fue del 1,9% (incidencia estandarizada de 108,3 casos por 100.000 pacientes-año), sin que se detectaran diferencias significativas con las de la población general (Ortiz-Salvador JM, 2018). El impacto fotocarcinógeno del psoraleno y la radiación UVA (PUVA) se ha estudiado ampliamente, mientras que existen estudios de seguridad limitados para otras modalidades de fototerapia, como UVB y UVA de banda estrecha o UVB de banda ancha. Debido al riesgo aún incierto, los pacientes que se hayan sometido a cualquier tipo de fototerapia deben someterse a un examen de detección de cáncer de piel apropiado para su edad (Thompson KG, 2020). En una revisión sistemática se seleccionaron 49 estudios americanos y europeos. La mayoría (45/49) se referían a la terapia con PUVA, de los que 41 evaluaron el riesgo de CCNM. Se comprobó que existe un mayor riesgo de CEC que puede aparecer con pocas exposiciones y aumenta linealmente con el número de sesiones. Los cuatro estudios europeos prospectivos seleccionados y la mayoría de los estudios retrospectivos europeos y estadounidenses anteriores a 1990 no habían encontrado relación entre la exposición al PUVA y el cáncer de piel. Ahora bien, las cohortes más recientes, incluidos tres grandes estudios europeos retrospectivos a largo plazo que comparan registros con sus respectivos registros nacionales de cáncer informaron sobre un mayor riesgo independiente de CQ con PUVA. El riesgo fue menor que en el estudio prospectivo de seguimiento de PUVA de los EE. UU., quizá porque en éste se incluyeron pacientes con fototipos más claros. No se evidenció un mayor riesgo de CCNM en los cuatro estudios que evaluaron específicamente el riesgo potencial carcinogénico de UVB de banda estrecha (Archier E, 2012).

Otros factores de riesgo son la inmunosupresión (IS), lo que se evidencia por las altas tasas de CEC en los receptores de trasplantes de órganos (RTO) en tratamiento inmunosupresor a largo plazo y en los que padecen diversas afecciones reumatológicas y dermatológicas controlados con este tipo de fármacos.

Para los RTO, los cánceres de piel representan el 90% de todas las neoplasias malignas diagnosticadas (Euvrard S, 2003), entre las que los CEC son mucho más frecuentes que los CBC. El tratamiento inmunosupresor para prevenir el rechazo se asocia con un riesgo de 65 a 250 veces mayor de desarrollar CEC en comparación con la población general (Jensen P, 1999). El riesgo se correlaciona con el grado de inmunosupresión (es mayor con el número de fármacos inmunosupresores utilizados y las dosis de los mismos requerida para prevenir el rechazo). Además, los CEC de los inmunodeprimidos son más agresivos localmente, tienen mayor tendencia a la formación de metástasis y pueden llegar a ser mortales.

Los estudios iniciales se referían principalmente a pacientes que habían recibido un trasplante renal. En los últimos años se han realizado varios con trasplantes de otros órganos. En un estudio de cohortes, retrospectivo y multicéntrico, sobre 10.649 RTO en EE. UU. con un período de seguimiento de 5 y 10 años, las tasas de incidencia de CEC fueron de 812 por 100.000 personas-año. Los factores de riesgo estadísticamente significativos para el CEC postrasplante incluyeron CEC pretrasplante (HR, 4.69), raza blanca (HR, 9.04) y edad en el momento del trasplante de 50 años o más (HR, 2.77). El riesgo también era mayor después de un trasplante de órganos torácicos (Garrett GL, 2017). En otro estudio sobre 94 pacientes trasplantados de pulmón o de corazón, que requieren al inicio una inmunosupresión más potente, en 57 pacientes se produjeron un total de 801 CQ post-trasplante. Las probabilidades de CCNM fueron 41% a los 5 años y 67% a los 10 años (CEC 33% a los 5 años y 62% a los 10) (De Rosa N, 2019).

El factor de riesgo primario en pacientes RTO es la exposición acumulativa a los rayos UV a lo largo de la vida, combinado con tener un fototipo claro (I o II). El riesgo de CEC también va aumentando con el paso de los años post-trasplante, presumiblemente debido a los efectos acumulativos de la terapia inmunosupresora prolongada. Además, los tumores pueden ser muy agresivos clínicamente. La IS prolongada en RTO conlleva una disminución de la inmunovigilancia del tumor lo que permite el desarrollo de neoplasias. Se necesita mantener un equilibrio fino en la intensidad de la IS para que el riesgo de malignidad sea bajo, pero sin poner en peligro la función del injerto. Los RTO son propensos a desarrollar, además de CEC, CBC, sarcoma de Kaposi, carcinoma de células de Merkel y melanoma maligno (MM). Las neoplasias en esta población son de alto riesgo, agresivas, y responden peor a las terapias estándar. Para los CEC se están ensayando nuevos tratamientos como los inhibidores del punto de control inmune y los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (iEGFR) (Mittal A, 2017).

Este riesgo también está aumentado en pacientes de las otras razas como negros, asiáticos o hispanos. Se estudió una cohorte de 413 pacientes RTO: 154 eran blancos y 259 de otras razas. Se identificaron únicamente diecinueve cánceres de piel en 15 pacientes (5,8%). Los CEC de los pacientes negros fueron CEC in situ, se localizaban en zonas fotoprotegidas y en las lesiones se detectó VPH. En los asiáticos se localizaron en áreas fotoexpuestas. En el seguimiento para el despistaje de CEC se ha de examinar toda la piel incluyendo la cavidad oral y los genitales. También se debe registrar en la historia la existencia de infección por VPH. Los pacientes de piel oscura no parece que requieran una fotoprotección exhaustiva (Pritchett EN, 2016).

En los niños el CCNM es excepcional. Cuando aparece suele desarrollarse en casos de genodermatosis con tendencia al mismo (xeroderma pigmentoso, epidermólisis ampollosas, síndrome de Gorlin), sobre hamartomas como el nevus sebáceo de Jadassohn, en niños tratados con radioterapia o quimioterapia y también con inmunosupresión prolongada. El cáncer cutánea (CEC y CBC) es la neoplasia maligna más frecuente después del trasplante renal pediátrico. El CCNM en trasplantados es extremadamente raro durante la infancia, pero puede desarrollarse en la edad adulta temprana (promedio 27 años) (Euvrard S, 2004). En un estudio sobre 124 niños menores de 20 años con 130 CQ (40 con CBC y 90 con CEC) se comprobó que el 70% tenía al menos 1 factor de riesgo. El 44% una genodermatosis o una lesión cutánea predisponente, y el 29% exposiciones iatrogénicas de inmunosupresión prolongada, radioterapia, quimioterapia o el uso de voriconazol (antifúngico). La inmunosupresión prolongada y el uso de voriconazol se asociaron con la aparición de CEC (casos frente a controles; 30% frente a 0%, P = 0,0002 y 15% frente a 0%, P = 0,03, respectivamente), mientras que la RDT y la quimioterapia se asociaron con aparición de CBC (ambos 20% vs 1%, P <.0001). El 5% de los niños con CQ fallecieron (Huang JT, 2019).

Algo similar sucede con el tratamiento anti-TNF. En un metaanálisis en el que se incluyeron 6 estudios con 123.031 pacientes, se pudo constatar que los pacientes con artritis reumatoide (AR) que recibieron un tratamiento anti-TNF, tuvieron un mayor riesgo de CQ (RR 1,28, p = 0,056), especialmente tipo CEC (RR 1,30, p = 0,854) en comparación con los que no recibían dicho tratamiento (Wang JL, 2020).

Por todo ello, en pacientes inmunodeprimidos, se deben dar instrucciones concretas sobre fotoevitación y vigilancia dermatológica de rutina a intervalos frecuentes. Se deben realizar intervenciones para el cambio de comportamiento en las medidas de fotoprotección que han de ser más exhaustivas y se han de hacer visitas periódicas al dermatólogo para la prevención del cáncer de piel. En una revisión sistemática en la que se incluyeron 20 ensayos aleatorizados y controlados con un total de 2295 participantes, se constató que las intervenciones mejoraron las medidas preventivas conductuales y el conocimiento acerca de la protección solar y la reducción del riesgo de CCNM, pero la calidad de la evidencia fue baja para la toma de decisiones en la práctica clínica (James LJ, 2020). La misma educación se debe dar a los niños trasplantados que a sus padres. Que eviten al máximo la exposición al sol del mediodía (entre las 11 y las 17 horas) y que utilicen de forma regular cremas fotoprotectoras, gorras y camisas de manga larga y que acudan periódicamente al dermatólogo para un examen cutáneo de rutina.

Los pacientes con inmunosupresión asociada al VIH tienen un riesgo moderadamente más elevado de desarrollar un cáncer de piel no melanoma (3-5 veces mayor que el de la población general). Sin embargo, no tienen la proporción alterada de CEC a CBC típica de los receptores de trasplantes. Del mismo modo, los defectos en la inmunidad celular relacionada con los trastornos linfoproliferativos (leucemia linfocítica crónica, linfomas) predisponen al desarrollo de CEC agresivos.

El CEC de mucosas (anogenital y oral) se ha asociado también a la infección por el virus del papiloma humano de alto riesgo (VPH 16 y 18) (ver también tema 7 infecciones de transmisión sexual por papilomavirus).

Se ha detectado un aumento de la incidencia de lesiones vulvares de alto grado y de cáncer vulvar, en relación con el incremento de la infección por VPH. En el registro del cáncer danés se detectó un incremento de la incidencia de CEC vulvar de un 1,23 a un 1,98 en los últimos 20 años (de 1997 a 2018), lo que corresponde a cerca de un 3% anual, y la de lesiones precancerosas vulvares en un 2,4% anual. La incidencia se redujo tras la introducción de la vacuna VPH en un 22% en mujeres < 20 años y en un 6,5% en las de 20 a 29 años, mientras seguía incrementándose en las mujeres de más de 50 años (Rasmussen CL, 2020).

El CEC de pene es un cáncer raro en los países occidentales. También está relacionado con la infección por VPH16 y 18 aunque también puede desarrollarse sobre un liquen escleroatrófico. El tratamiento de este depende de la estadificación TNM y habitualmente consiste en extirpación quirúrgica, preferiblemente con control peroperatorio de márgenes, o quimiorradiación. Los pacientes con enfermedad local o regional tienen por lo general buen pronóstico, pero cuando existe enfermedad diseminada la supervivencia es escasa (Mehra NS, 2020).

En una revisión sistemática de la carga del carcinoma anal y las lesiones relacionadas en relación con el VPH16 en pacientes RTO se detectó que la incidencia de CEC anal era más elevada que la de la población general (tasa estandarizada = 6.8), que la prevalencia de citología anal anormal fue del 12,9% y que la prevalencia combinada con frotis anal positivo para VPH16 fue del 3.6%, lo que corroboró que había una elevada incidencia de CEC anal en RTO con infección por VPH16 (Albuquerque A, 2020).

El CEC oral (CECO) y el orofaríngeo (CECOF) se ha relacionado clásicamente con el tabaco y el alcohol. Fumar cigarrillos es un factor de riesgo importante para el CEC oral. Tras exponer queratinocitos humanos orales a un extracto de humo de cigarrillo estandarizado durante 1 semana se realizó una PCR cuantitativa a tiempo real y una tinción inmunohistoquímica del tejido. Con ambas técnicas se comprobó una sobreexpresión de ITGA-2 y MMP-1 tanto en el tejido expuesto al tabaco como en el CECO pero no en la mucosa amigdalina normal (p <0.01) concluyendo que la sobreregulación de ITGA-2 y MMP-1 inducida por el humo del tabaco contribuyen significativamente a la carcinogénesis oral (Foki E, 2020).

En las últimas décadas el CECO y el CECOF se han relacionado con la infección por VPH de una manera creciente. La infección activa por PVH parece asociarse con un mejor pronóstico en pacientes jóvenes no bebedores ni fumadores con CECOF, probablemente por una reacción inmune antitumoral inducida por el PVH, en la que intervienen tanto el sistema inmune innato (macrófagos, células de Langerhans y células mieloides), como el sistema inmune adaptativo (linfocitos T reguladores, T CD8 y T CD4). Para el manejo del CECOF se dispone de estrategias preventivas (vacunas contra el VPH) y terapéuticas novedosas (inhibidores de punto de control, anticuerpos anti-CTLA4, PD-L1, PD-L2 solos y en combinación) (Lechien JR, 2020). En un estudio sobre el Registro Canadiense de Cáncer y Le Registre Québécois du Cancer se identificaron 21685 casos de CECO y 15965 casos de CECOF entre 1992 y 2010. Se constató un estancamiento del CECO y un incremento sostenido del CECOF en los últimos años. El CECO se incrementaba con la edad mientras que el CECOF tuvo su pico en el grupo de edad en el grupo de 50 a 59 años en relación con la infección por VPH (Ghazawi FM, 2020).

Se ha implicado igualmente a la infección por β-PVH en el CEC cutáneo en pacientes RTO. En un estudio de casos y controles realizado en los Países Bajos, Italia y Australia (países con exposiciones a rayos UV muy diferentes) se determinó la presencia de 25 subtipos de β-VPH en los folículos pilosos de las cejas mediante genotipado del ADN y anticuerpos de los 15 tipos de β-VPH más prevalentes mediante serología multiplex. Se incluyeron 689 pacientes con CEC y 845 controles. Se detectó ADN de β-VPH en pelos de las cejas en más del 90% de los participantes. La presencia de ADN β-VPH se asoció con un mayor riesgo de CEC en los pacientes de los Países Bajos (OR = 2.8) e Italia (OR = 1.7) pero no en Australia (OR = 0,91). La seropositividad para β-VPH en los controles osciló entre 52% y 67% mientras que una respuesta de anticuerpos positiva contra 4 o más tipos de β-VPH se asoció con CEC en Australia (OR = 2.2), Países Bajos (OR = 2.0) e Italia (OR = 1,6) en pacientes de piel clara. Se concluyó, por tanto, que había una asociación más fuerte entre la susceptibilidad a los rayos UV y CEC en las personas seropositivas a β-VPH (Bouwes Bavinck JN, 2010). En un estudio de cohortes se incluyeron 210 RTO con CEC previos y 394 controles sin cáncer de piel. Se determinó la presencia de 25 tipos de β-PVH en pelos de las cejas para genotipado de ADN del VPH, y los anticuerpos para los 15 tipos de β-VPH más prevalentes mediante serología multiplex. El ADN de β-VPH fue altamente prevalente (> 94%). Se detectó una asociación significativa entre CEC y anticuerpos contra al menos un tipo de β-VPH (OR 1,6), lo que proporciona evidencia una asociación entre la infección por β-VPH y CEC en RTO (Proby CM, 2011).

Los inmunosupresores tradicionales para evitar el rechazo (azatioprina, inhibidores de la calcineurina), se asocian a una mayor incidencia de CEC post-trasplante en comparación con otros inmunosupresores como los inhibidores de mTOR o el micofenolato mofetilo, por lo que éstos deberían considerarse inmunosupresores de elección en pacientes RTO (Chockalingam R, 2015).

Para ver la relación existente entre la infección activa por β-VPH y los tumores por queratinocitos se determinó la expresión de proteínas virales. Mediante una combinación de anticuerpos contra las proteínas E4 y L1 de los genotipos β, se pudieron visualizar la infección en cinco tumores: un queratoacantoma, tres queratosis actínicas y una queratosis seborreica, extraídos de dos pacientes trasplantados en dos ocasiones, que habían desarrollado múltiples CQ y con una larga historia de inmunosupresión (> 30 años). Los tejidos infectados mostraron hiperplasia epidérmica y una mayor expresión de la proteína ΔNp63, que se extendió hacia las capas epiteliales superiores. Además, utilizando un modelo de xenoinjerto en ratones desnudos con un lecho estromal humanizado en el sitio del injerto, se injertaron tres queratosis actínicas, dos de las cuales derivaban de los tumores de queratinocitos anteriormente mencionados con infección por β-VPH en el tumor original. Es de destacar que un xenoinjerto derivado de queratosis actínica, junto con su consiguiente metástasis en los ganglios linfáticos, había evolucionado a CEC. En este último, tanto la infección por β-VPH como la expresión de ΔNp63 ya no eran detectables. Los resultados de este estudio muestran por primera vez que la hiperplasia intraepidérmica β-VPH+ y ΔNp63+ puede progresar a un CEC agresivo capaz de hacer metástasis. Esto concuerda con el papel causal de los β-VPH en las primeras etapas de la carcinogénesis de la piel a través de la inducción de ΔNp63 (Borgogna C, 2018).

Se ha comprobado igualmente que el uso de diuréticos como la hidroclorotiazida, utilizada ampliamente en el tratamiento de la hipertensión, aumenta el riesgo de CBC (OR 1,10) y especialmente del CEC (OR 1,30) (Tang H, 2018), probablemente porque es un fármaco fotosensibilizante, con lo cual puede favorecer el daño del DNA inducido por la luz UV.

El CEC se produce por la transformación maligna de los queratinocitos de la capa espinosa o de Malpighi de la epidermis normal. Los rayos UV producen un daño típico en el ADN (los dímeros de pirimidina, “huella” de dicha radiación), que pueden producir una mutación en diversos genes. Uno de los genes que se ve afectado con mayor frecuencia es TP53, un gen supresor de tumores responsable de derivar las células dañadas a la apoptosis (“guardián del genoma”). La pérdida funcional de TP53 provoca resistencia a la apoptosis. Nuevas exposiciones a los RUV dan lugar a una expansión clonal de los queratinocitos mutados que finalmente originan el CEC. Se observan mutaciones de TP53 en más del 90% de los CEC y también en la mayoría de las lesiones precursoras (Brash DE, 2006). Se han detectado asimismo mutaciones en BCL2 y RAS, y alteraciones en las vías de transducción de señales intracelulares, incluido el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Un estudio genético de última generación, sobre muestras de 361 tumores escamosos (CEC, queratosis actínicas y queratoacantomas) de piel y cabeza y cuello, de pulmón, gastrointestinales y ginecológicos, mostró que unos genes estaban alterados con mayor frecuencia: TP53 (64.5% de los pacientes), PIK3CA (28.5%), CDKN2A (24.4%), SOX2 (17.7%) y CCND1 (15.8%), comparado con una cohorte de 277 tumores no escamosos (análisis multivariable, todos p <0.05) (Schwaederle M, 2015).

Las alteraciones moleculares impulsoras de la progresión de las lesiones precursoras del CEC se estudiaron en 56 lesiones cutáneas (8 queratosis actínicas, 30 carcinomas in situ y 18 CEC invasivos) y 43 lesiones oculares (2 premalignas conjuntivales/corneales; 20 carcinomas in situ y 21 CEC invasivos). Mediante estudio genético de próxima generación se realizó captura de más de 1500 genes. Las neoplasias escamosas cutáneas y oculares mostraron un predominio de mutaciones con firma UV. Las lesiones precursoras tenían una genómica somáticas muy similar a los CEC, incluidas las ganancias cromosómicas de 3q que involucran SOX2, y mutaciones altamente recurrentes y/o pérdida de eventos de heterocigosidad que afectan a los supresores de tumores TP53 y CDKN2A. Se detectó además un incremento de genes proinvasión en los CEC cutáneos en relación con los precursores (MMP1, MMP3, MMP9, LAMC2, LGALS1 y TNFRSF12A) (Lazo de la Vega L, 2020).

Los cambios comienzan probablemente en el campo de cancerización, un grupo de células con daño actínico a nivel genético sin que se observen a simple vista cambios morfológicos en la piel. Unos meses o años después aparecerían las queratosis actínicas, en las que los queratinocitos de los estratos inferiores muestran atipia y clínicamente se caracterizan por una pequeña pápula queratósica de tacto rasposo. El siguiente paso del proceso oncológico evolutivo sería el desarrollo del CEC in situ (CIS), la denominada enfermedad de Bowen, en el que las células atípicas (atipia nuclear, mitosis frecuentes, pleomorfismo celular y disqueratosis, paraqueratosis e hiperqueratosis) afectan todo el grosor de la epidermis. En el último eslabón se situaría el CEC invasor, cuando las células atípicas invaden y atraviesan la membrana basal y ocupan la dermis, desde donde pueden extenderse por los vasos linfáticos a los ganglios o por la sangre dando metástasis. En el CEC invasivo, se detectan nidos de células atípicas en el interior de la dermis, rodeadas por un infiltrado inflamatorio. En la invasión de los tejidos vecinos, los vasos y las metástasis a distancia podrían intervenir fenómenos de transición epitelio-mesénquima (TEM) por el que las células epidérmicas adquieren forma fusiforme (plasticidad) y desarrollan filopodios para su desplazamiento (Fernandez-Figueras MT, 2020).