4.5. Tratamiento sistémico del melanoma diseminado

Se basa en inmunoterapia o en terapias dirigidas. Se puede aplicar también a los casos con enfermedad locorregional no resecable. La inmunoterapia se puede aplicar independientemente del estado mutacional de BRAF, mientras que las terapias dirigidas sólo se pueden aplicar a pacientes con melanoma BRAF/V600. La principal limitación de la inmunoterapia son los efectos adversos inmunomediados, que se deben reconocer y manejar cuidadosamente según las guías, y la principal limitación de las terapias dirigidas es el desarrollo de resistencias (Garbe C, 2025; Boutros A, 2024; Amaral T, 2024).

4.5.1. Monoterapia con anti-CTLA-4 o anti-PD1

Ipilimumab (anti-CTLA-4) fue la primera inmunoterapia que demostró un beneficio en la supervivencia global en dos ensayos controlados para el melanoma metastásico. Se administró a 3 mg/kg cada tres semanas. La tasa de respuesta al ipilimumab fue solo del 15%, pero se observaron respuestas notablemente duraderas en pacientes con melanoma en estadio IV tratados previamente con otros fármacos. Estos resultados llevaron a aprobar el tratamiento del melanoma en estadio IV con Ipilimumab tanto por la FDA como por la EMA. Sin embargo, la aparición de los anticuerpos PD-1 ha cambiado el papel de Ipilimumab, que ya no es la terapia de primera línea preferida. Actualmente se utiliza principalmente en combinación con anticuerpos anti-PD-1 o como tratamiento de segunda línea.

Los anticuerpos anti PD-1, nivolumab y pembrolizumab, están aprobados para el tratamiento del melanoma diseminado o irresecable y son probablemente los que más se utilizan como tratamiento de primera línea. Se demostró que Nivolumab mejora la supervivencia global en comparación con la Dacarbazina (la quimioterapia estándar empleada anteriormente en melanoma). La tasa de supervivencia global a 5 años fue del 39% vs el 17% en el caso de Dacarbazina. Nivolumab también mostró una supervivencia global mayor a Ipilimumab (36,9 vs 19,9 meses). Pembrolizumab mostró una mejoría de la supervivencia sin progresión y la supervivencia global en comparación con Ipilimumab. Con una mediana de seguimiento de 85,3 meses, la supervivencia global a 10 años fue del 34% para pembrolizumab y del 23,6% para ipilimumab.

Las dosis de Nivolumab y Pembrolizumab depende del tipo de esquema de administración que se utilice. Se puede ofrecer tanto una dosis basada en la superficie corporal como una dosis fija. La diferencia entre estas opciones es la frecuencia de la terapia y las preferencias de los pacientes, y se deben tener en cuenta las posibles toxicidades previas al discutir qué esquema elegir.

4.5.2. Combinación de anti-PD1 con anti-CTLA-4 o con anti-LAG3

La combinación de Nivolumab (anti-PD1) con Ipilimumab (anti-CTLA4) ha demostrado ser superior, en términos de supervivencia libre de progresión respecto a Ipilimumab y a Nivolumab en monoterapia y está aprobada por la FDA y por la EMA. Los datos de supervivencia a largo plazo después de 10 años indican un potencial terapéutico excelente con un beneficio de supervivencia duradero y sostenido, incluida la supervivencia específica del melanoma. Para evitar la alta toxicidad se han ensayados combinaciones con dosis más bajas de los fármacos, con las que la toxicidad de grado 3/4 se redujo a la mitad, mientras que la eficacia fue en gran medida la misma en ambos regímenes (Wolchok JD, 2022).

Tambien se han ensayado la combinación de una dosis estándar de Pembrolizumab con una dosis alternativa de Ipilimumab con buenos resultados. Finalmente, la combinación de Nivolumab (anti-PD1) y Relatlimab (anti-LAG3) mostró mejor supervivencia libre de progresión que la monoterapia con Nivolumab, después de un seguimiento de 19 meses, pero no mejor supervivencia global. Los efectos secundarios fueron menores que en la combinación de Nivolubab y Ipilimumab. En España, actualmente, en la mayoría de comunidades autónomas, la financiación de la combinación de Ipilimumab y Nivolumab está restringida a pacientes con melanoma PD-L1-negativo, con metástasis cerebral o melanoma uveal. La combinación de Nivolumab y Relatlimab no está actualmente financiada por el sistema de salud público español (Marquez Rodas I, 2024).

4.5.3. Terapia dirigida anti-BRAF+anti-MEK para el tratamiento del melanoma metastásico

Los inhibidores de BRAF Vemurafenib y Dabrafenib en monoterapia demostraron una tasa de respuesta tumoral rápida de alrededor del 50% y prolongaron significativamente la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en pacientes con melanoma con la mutación BRAFV600E en comparación con la dacarbazina. A pesar de que ambas terapias se aprobaron para el tratamiento del melanoma por la FDA y la EMA, la aparició de resistencias es, como se ha comentado, la limitación fundamental de estos tratamientos.

Como también se ha comentado, los inhibidores de MEK proporcionan una inhibición adicional de la vía de las MAP cinasas. Las combinaciones de inhibidores de BRAF y MEK como Vemurafenib más Cobimetinib, Dabrafenib más Trametinib y Encorafenib más Binimetinib mostraron un aumento significativo de la tasa de respuesta objetiva, la supervivencia hasta la progresión y la supervivencia global en cuatro ensayos independientes de fase 3, al compararlos con los inhibidores de BRAf en monoterapia. Por ello, todas estas combinaciones están aprobadas para el tratamiento del melanoma diseminado si es portador de la mutación BRAF/V600 E o K. La principal ventaja de estas combinaciones es el logro de respuestas rápidas con una reducción significativa del tumor en la mayoría de los pacientes. Esta característica es clínicamente relevante, especialmente para pacientes con síntomas graves asociados al melanoma.

La efectividad de las tres combinaciones es equivalente, aunque con diferencias en el perfil de toxicidad.

El interrogante que se abre en estos casos, es si el tratamiento de primera línea de los pacientes con melanoma diseminado BRAF/V600 debe ser terapia dirigida o inmunoterapia. La mejor secuencia de estas dos terapias se ha investigado en dos estudios. Aunque la respuesta aún no está clara, se tiende a reservar la terapia dirigida para aquellos pacientes con metástasis sintomáticas y mal estado general que precisan una respuesta terapéutica rápida, a pesar de que sabemos que nos arriesgamos a la aparición de resistencias. En el resto de casos, parece que sería mejor optar por inmunoterapia con anti-PD1 o con la combinación anti-PD1 más anti-CTLA4 dependiendo de la gravedad de la situación, el estado general del paciente y las limitaciones de financiación en el sistema de salud público español que se han comentado.