2.1.5. Nevus displásicos (ND)/Nevus clínicamente atípicos (NCA)

Los nevus clínicamente atípicos son una variante de nevos melanocíticos comunes. Fueron inicialmente descritos por Clark, en 1978 en familias con melanoma familiar y eran considerados una lesión precursora de melanoma. Este papel actualmente está siendo puesto en duda, aunque sí parece haber una importante asociación con un riesgo aumentado de melanoma. Hoy en día se consideran tumores benignos que se originan por hiperproliferación clonal de melanocitos que se encuentran estables, en un estado de senescencia. Suelen ser solitarios y esporádicos, pero a menudo son múltiples y, en determinados casos, hereditarios y familiares. Son el tipo de nevus que se observan en pacientes con el síndrome del melanoma familiar. Se caracterizan por compartir con el melanoma algunos de los criterios de la regla ACBDE (A = asimetria, B = bordes irregulares, C = distintos colores, D = diámetro superior a 6 mm, E = cambios evolutivos de tamaño, forma o color (Rosendahl CO, 2015).

Los términos nevus clínicamente atípico y nevus displásico se utilizan como equivalentes, aunque su significado no es el mismo. La displasia es un término histológico que traduce una cierta atipia de los melanocitos en los nidos y cambios arquitecturales histológicos, como la fusión entre nidos adyacentes y una fibrosis adventicia que rodea los nidos, conocida como fibrosis lamelar, mientras que la atipia se refiere al término clínico (poseer al menos 2 características ABCDE). En muchas ocasiones, ambos conceptos no coinciden en una misma lesión (Shapiro M, 2004). Para complicarlo aún más se ha desarrollado el término de atipia dermatoscópica, que combina una red atípica, puntos y glóbulos de tamaño y disposición irregular y velo azul-blanquecino, que se intenta asimilar a la displasia histológica, aunque no siempre es así.

Se han descrito diferentes formas clínicas (Rogers T, 2016): 1) en “huevo frito”; 2) variante lentiginosa (superficie plana y color marrón oscuro o negro homogéneo), 3) en diana, 4) tipo queratosis seborreica, 5) tipo eritematoso.

Nevus clínicamente atípicos D22; variante en huevo frito (superior izquierdo) y lentiginoso (superior  central)

Nevus clínicamente atípico D22; tumor pigmentado, bicolor, de bordes irregulares y de 8 mm de diámetro; localización abdomen. Estable en el último año

NCA D22; tumor pigmentado, bicolor, de bordes irregulares y de 7 mm de diámetro; localización nalga. Evolución indeterminada

Nevus clínicamente atípico D22; maculopápula pigmentada en “huevo frito”, bicolor, de bordes irregulares y de 6 mm de diámetro; localización pectoral. Estable en el último año

Nevus cínicamente atípico D22; tumor pigmentado, bicolor, de bordes irregulares y de 5×11 mm de diámetro; localización flanco que ha crecido en los últimos meses

Nevus cínicamente atípico D22; tumor pigmentado, de color marrón oscuro, de bordes irregulares y de 9 mm de diámetro; localización región dorsal. Crecimiento de 3 mm desde el último control

Pueden aparecer en cualquier ubicación, pero predominan en el tronco (parte superior de la espalda). También muestran una predilección por el cuero cabelludo, zona pectoral, nalgas y genitales. Raramente se encuentran en la cara y en las manos. Se desarrollan durante la pubertad o las fases tempranas de la vida adulta, pero más rara vez aparecen en pacientes de mayor edad. Son raros durante la infancia (Farber MJ, 2012). Se consideran parte del continuum entre NMCA y MM ya que, tanto morfológica como histológicamente, se sitúan en un punto intermedio (Goldstein AM, 2013). Son más frecuentes en individuos con fototipos bajos (I y II). La prevalencia de los nevus atípicos en población caucásca es del 2 al 10% (Schäfer T, 2006).

Suelen tener un mayor tamaño que los nevus comunes. Como el resto de nevus son portadores de genomas estables, con relativamente pocas alteraciones. En estudios sobre la secuenciación del exoma se comprobó que los nevos displásicos albergaban una carga mutacional sustancialmente menor que los melanomas (21 mutaciones modificadoras de proteínas frente a más de 100 en los melanomas). Además, no se detectaron las mutaciones “conductoras” de los genes que originan el melanoma como CDKN2A, TP53, NF1, RAC1 y PTEN, y portaban una firma mutacional asociada a la radiación ultravioleta diferente (Melamed RD, 2017).

Se considera que un paciente con nevus displásicos tiene mayor riesgo de desarrollar un melanoma, en especial si padece un síndrome del nevus displásico (más de 100 nevus melanocíticos en edad adulta o 50 o en la adolescencia y 2 o más nevus atípicos). El riesgo aumenta más si existe historia familiar de melanoma (“síndrome del nevus displásico con melanoma familiar”). En estos casos, cuando uno de los nevus se ve diferente del resto (“signo del patito feo”) se recomienda extirparlo para biopsia (Perkins A, 2015). Parece que la probabilidad de desarrollar un melanoma de estos pacientes es unas 5 veces mayor (ya sea sobre un nevus o de novo, es decir sobre piel normal). El riesgo se incrementa si el paciente o uno de sus familiares han tenido melanoma, y es cercano al 90% si el número de familiares con melanoma es de 2 o más (síndrome del nevus displásico con melanoma familiar) (Casanova JM, 1989). Ahora bien, otros autores opinan que no hay diferencias de riesgo respecto a los nevus comunes (Rosendahl CO, 2015).

Síndrome del nevus displásico D22; fototipo claro con más de 100 nevus de diferentes tamaños, algunos de bordes irregulares y de diferentes tonalidades de marrón

Síndrome del nevus displásico D22; más de 100 nevus de diferentes tamaños, algunos irregulares y de diferentes tonalidades en la misma lesión

Síndrome del nevus displásico D22; más de 100 nevus de diferentes tamaños, varios mayores de 5 mm, algunos irregulares y de 2 tonalidades de marrón

Síndrome del nevus displásico D22; más de 100 nevus de diferentes tamaños, algunos irregulares y de diferentes tonalidades

Síndrome del nevus displásico D22; múltiples nevus de diferentes tamaños, algunos irregulares y de diferentes tonalidades. En el hombro derecho presenta un nevus claramente diferente (signo del “patito feo”)

Síndrome del nevus displásico D22; detalle de la lesión del hombro de la paciente anterior que resultó de ser un melanoma. 2 hermanos con melanoma y una hija con síndrome del nevus displásico.

Varios trabajos recientes alimentan la controversia sobre si los nevus atípicos tienen realmente mayor riesgo. En un estudio sobre cerca de 500 nevos con displasia moderada con márgenes afectados, en ningún caso se desarrolló melanoma sobre la cicatriz de la extirpación tras un seguimiento de 7 años. Ahora bien, 100 de los pacientes (22.8%) desarrollaron un melanoma en otra localización anatómica (Kim CC, 2018). Además, muchos trabajos revelan que la cantidad de melanomas que aparecen sobre un nevus displásico es la misma que los que aparecen sobre un nevus normal. Tampoco existe evidencia de que un nevus displásico definido histológicamente evolucione a un melanoma o que la presencia de uno o más ND en un determinado individuo le confiera un aumento de riesgo de melanoma (Rosendahl CO, 2015). Algunos autores han llegado a sugerir que se abandone el término “nevus displásico” y que los verdaderos factores de riesgo del melanoma son el número elevado de nevus y los nevus de gran tamaño.

En ocasiones es muy difícil diferenciar un nevus displásico de un melanoma in situ, tanto clínica como dermatoscópicamente. Existen diferencias incluso entre patólogos expertos, entre los que hay discordancia interobservador en el análisis histopatológico de las lesiones. Desde hace años se está intentando encontrar una prueba molecular que ayude en los casos difíciles, pero en los últimos estudios no se detectado un marcador molecular patognomónico de nevos displásicos (Xavier-Junior JCC, 2022). Sin embargo, en algunos estudios se ha detectado que un subconjunto de nevus displásicos presentaba un perfil genómico intermedio entre el nevus benigno y el melanoma. En este subgrupo se observaron mutaciones somáticas en BRAFnoV600E, NRAS y TERT y deleción homocigota del gen CDKN2A, así como regulación positiva de genes involucrados en la proliferación, adhesión y migración celular (Mesbah Ardakani N, 2019) por lo que se dedujo que una proporción de nevus displásicos podrían tener una mayor propensión a evolucionar a melanoma. En este caso se observa al inicio un crecimiento asimétrico de la lesión con un cambio marcado en el color y/o la forma del nevus preexistente.

Histológicamente se caracterizan por nidos de melanocitos de tamaño y forma variable, con fusión de algunos de estos nidos, proliferación individual de melanocitos en la capa basal y suprabasal, atipia melanocítica y fibroplasia lamelar subepidérmica (Bierhoff E, 2015).

Dermatoscopia

Se observan cambios similares a los encontrados en el melanoma, aunque de menor intensidad. Con el dermatoscopio se evidencian áreas homogéneas de color marrón oscuro a negro y de contorno irregular. También pueden visualizase otros cambios presentes en los melanomas como velo azul-blanquecino, red de pigmento atípico y puntos y glóbulos irregulares, aunque de una manera mucho más sutil. Por lo general no suelen observarse más de 2 colores. Rara vez se encuentran estructuras azul-blancas de regresión (Curković D, 2015). En ocasiones se visualiza igualmente una “isla dermatoscópica”, un área bien definida constituida por estructuras dermatoscópicas diferentes de la del resto de la lesión y que afecta a más del 10% de la misma (Borsari S, 2010). Las islas dermatoscópicas suelen localizarse en la periferia y verse en melanomas asociados a nevus.

Nevus clínicamente atípico dermatocopia; lesión asimétrica en el eje vertical (en color y en estructuras), con áreas de hiperpigmentación parcheada y retículo atípico

NCA dermatocopia; lesión asimétrica en los 2 ejes (en color y en estructuras), con puntos y glóbulos pigmentados de distribución irregular y un área de hiperpigmentación parchada en la mitad inferior

Nevus clínicamente atípico dermatocopia; lesión asimétrica en el eje vertical (en color y estructuras), con retículo invertido en el 60% de la superficie y velo azul-blanquecino en el centro

NCA, dermatocopia; lesión asimétrica en el eje vertical (en color y en estructuras), y áreas de retículo atípico

NCA; lesión asimétrica (en color y en estructuras), con hiperpigmentación parcheada, puntos y glóbulos de distribución irregular y áreas de retículo atípico

Nevus atípico, dermatocopia; lesión asimétrica en el eje vertical (en color y estructuras), áreas de hiperpigmentación parcheada, retículo atípico y glóbulos pigmentados a las 2

NCA dermatocopia; lesión asimétrica en ambos ejes (en color y en estructuras), con áreas de hiperpigmentación e hipopigmentción parcheada y áreas de retículo atípico

NCA; lesión asimétrica en el eje vertical (en color y estructuras), isla dermatoscópica a la izquierda y retículo atípico