4.3. Terapias sistémicas para el tratamiento adyuvante y paliativo del melanoma

Antes de describir los principales tratamientos adyuvantes del melanoma de alto riesgo y paliativos del melanoma diseminado (o localizado, pero irresecable) comentaremos los nuevos fármacos sistémicos de que disponemos con este fin..

4.3.1. Moléculas pequeñas anti-diana: inhibidores de BRAF y de MEK

En la última década se ha producido una revolución en el tratamiento del cáncer en general al identificarse las mutaciones conductoras de las vías de señales implicadas. Tal como se ha comentado al hablar de la etiopatogenia del melanoma, en el 40-60% de los melanomas cutáneos se detectan mutaciones somáticas de BRAF. En general, éstas determinan la mutación V600E en la proteína que codifican, pero también algunas otras mutaciones V600, como la V600K.

Se han conseguido diseñar moléculas de pequeño tamaño, de administración oral, que inhiben de forma selectiva dichas proteínas mutadas e inhiben el crecimiento del melanoma. La primera de ellas fue Vemurafenib. Como en los primeros ensayos clínicos que se realizaron con este tipo de fármacos se observó que, al utilizar en monoterapia inhibidores de BRAF, se producía un efecto paradójico de activación de la vía de las MAP-cinasas (en la que interviene BRAF), se pensó en asociarlas a un inhibidor de una molécula situada en la misma vía de las MAP-cinasas, pero más allá de BRAF, en concreto la molécula denominada MEK. Esta aproximación dio mejores resultados y de hecho actualmente disponemos comercialmente de 3 parejas de inhibidores de BRAF + inhibidores de MEK, Dabrafenib/Trametinib, Vemurafenib/Cobimetinib y Encorafenib/Binimetinib, que siempre se administran combinados y, obviamente sólo en pacientes con melanoma portador de la mutación BRAFV600. Actualmente no se recomienda la monoterapia con inhibidores de BRAF (Lorentzen HF, 2019).

Desgraciadamente, a pesar de las respuestas tan llamativas y tan rápidas que pueden verse en un alto porcentaje de pacientes con melanoma BRAF/V600 diseminado cuando se tratan con inhibidores de BRAF combinados con inhibidores de MEK, es frecuente que al cabo de unos meses aparezcan resistencias (Cheng L, 2018). Esto se produce de manera casi universal en menos de un 1 año, pasado el cual la enfermedad progresa (Lim SY, 2017). Sin embargo, también se han descrito algunos casos de respuestas mantenidas en el tiempo (Goodman RS, 2023).

La combinación de inhibidores de BRAF e inhibidores de MEK tiene un perfil de toxicidad complejo, diferente de los quimioterápicos clásicos, aunque por lo general son efectos secundarios manejables (Daud A, 2017). Consisten en rash, diarrea, edema periférico y fatiga. También son comunes los efectos adversos oculares, cardíacos, musculosqueléticos y cutáneos (alopecia, cabellos retorcidos, onicólisis, paroniquia aguda y uñas quebradizas) (Dika E, 2016). Con menor frecuencia se presenta anemia, parálisis facial, neutropenia, prolongación del QTc y alteración de la función hepática que en un 15% de los casos fueron suficientemente severos para hacer suspender el tratamiento (Heinzerling L, 2019).

En cuando a otras mutaciones que se pueden encontrar en el melanoma, desgraciadamente no disponemos de inbidores efectivos de NRAS y los inhibidores de c-KIT no han demostrado una gran eficacia en este tipo de tumor y no han sido aprobados para su tratamiento (Garbe C, 2025).

4.3.2. Inmunoterapia: Anticuerpos monoclonales contra los puntos de control del sistema inmune

Entre el sistema inmune y las células cancerosas se produce una interacción continuada y cambiante en respuesta a las mutaciones tumorales y la expresión antigénica, desde la aparición de la primera célula cancerosa hasta que se desarrolla la enfermedad metastásica y la célula cancerosa consigue la inmunoevasión (Rangwala S, 2011).

Además, las células cancerosas son capaces de inducir inmunosupresión en el ambiente tumoral gracias a la secreción de citocinas anti-inflamatorias, la atracción de células T reguladoras que controlan la reacción inmune o la expresión de moléculas que interfieren con los puntos de control inmune como CTLA-4 y PD-1. CTLA-4, expresado por las células T, interactúa con CD80/CD86, lo que limita la activación de las células T y origina la anergia. PD-1, que se expresa en la superficie de las células T, interactúa y se une con su ligando PD-L1 y PD-L2 expresado por las células presentadores de antígeno, pero también por las células tumorales, lo que envía una señal negativa a las células T dejándolas exhaustas (Corthay A, 2014). De este modo, las células tumorales secuestran dichos mecanismos protectores y consiguen la inmunoevasión y, con ello, la proliferación y la supervivencia del cáncer.

Los puntos de control immune CTLA-4 y PD-1 son reguladores negativos de la función inmune de las células T. La inhibición de estas dianas reinicia la activación del sistema inmune, lo que ha dado lugar al desarrollo de la nueva inmunoterapia del melanoma, que posteriormente se está aplicando con éxito a muchos otros tipos de cáncer. CTLA-4 regula la proliferación de la célula T en las fases iniciales de la respuesta inmune, principalmente en los ganglios linfáticos, mientras que el PD-1 suprime las células T más tardíamente, en fases avanzadas de dicha respuesta, principalmente en los tejidos periféricos (Buchbinder EI, 2016).

El melanoma es un tumor fuertemente inmunogénico en el que se habían probado tratamientos inmunoestimuladores como vacunas, interleucinas e interferón. La actividad de estas estrategias era muy reducida. En ocasiones, se había conseguido únicamente una prolongación del período libre de enfermedad, pero no de la supervivencia global. Desde 2011 se han introducido los nuevos inmunoterápicos (Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Relatlimab) que bloquean los puntos de control inmune CTLA-4, PD-1 y LAG3. Estos anticuerpos bloqueantes, son capaces de revertir el mecanismo inmunosupresor que pueden causar los tumores, proporcionando una nueva respuesta inmune antitumoral que facilita la regresión del tumor (Khair DO, 2019; Tawbi HA, 2022).

Los anticuerpos monoclonales contra los puntos de control del sistema inmune son de administración endovenosa.

Ipilimumab, un anticuerpo monoclonal anti-CTLA-4, fue la primera de estas terapias aprobada por la FDA para el melanoma metastásico, ya en 2011. Ahora bien, al inhibir la inmunotolerancia del sistema inmunológico, puede ocasionar efectos adversos inmunomediados, en ocasiones graves. En un estudio sobre cerca de 300 pacientes se detectaron un 85% de dichos efectos, que precisaron la utilización de altas dosis de corticoides y/o de fármacos anti-TNF en más de un tercio de los casos y en un 20% obligaron a suspender el tratamiento, principalmente por diarreas (Horvat TZ, 2015). En los ensayos iniciales, sobre 676 pacientes con melanoma en estadio III irresecable o en estadio IV, se comprobó que sus efectos secundarios más importantes y graves (grado 3 o 4) eran los inmunomediados que afectaron a un 10-15% de los casos y causaron 14 muertes (Hodi FS, 2010).

Nivolumab y Pembrolizumab son anticuerpos monoclonales anti-PD-1, aprobados ya por la FDA en 2014 para el tratamiento del melanoma irresecable o metastásico (Schadendorf D, 2017).

Como ocurre con Ipilimumab, las toxicidades de los anti-PD1 son diferentes a los de los quimioterápicos tradicionales y a los de los fármacos anti-dianas terapéuticas. Los efectos adversos más comunes son los inmunomediados, principalmente de tipo cutáneo, como el vitíligo y otras dermatitis autoinmunes, pero también enfermedades del tiroides (hiper e hipotiroidimo), artritis y miositis. Se han descrito asimismo trastornos gastrointestinales o pulmonares, aunque pueden afectar cualquier órgano y pueden ser muy graves si no se tratan a tiempo según las guías (Yang J, 2019). En un estudio, los efectos adversos inmunes se produjeron en el 60% de los pacientes, y fueron graves (grado 3-4) en más del 25% (Long GV, 2017). A pesar de ello, los anticuerpos anti-PD1 han demostrado mayor eficacia para el tratamiento del melanoma que Ipilimumab con unos efectos adversos menores (Hao C, 2017) y han significado una revolución en el tratamiento de éste y otros tumores (Jiang Y, 2019).

Relatlimab es un anticuerpo bloqueador de LAG-3 que restaura la función efectora de las células T agotadas. LAG-3 es una molécula de la superficie celular que se expresa en las células inmunitarias, incluidas las células T, y regula negativamente la proliferación de células T y la función de las células T efectoras. LAG-3 se regula positivamente en muchos tipos de tumores, incluido el melanoma. LAG-3 y PD-1 son puntos distintos de control del sistema inmune, que a menudo se coexpresan en los linfocitos que se infiltran en los tumores, lo que contribuye al agotamiento de las células T. En modelos preclínicos, la inhibición dual de LAG-3 y de PD-1 ha mostrado una actividad antitumoral sinérgica. En el melanoma Relatlimab se he ensayado en combinación con Nivolumab. Los efectos adversos inmunológicos más comunes de la combinación Relatlimab-Nivolumab son hipotiroidismo o tiroiditis, exantema y diarrea o colitis. Los eventos adversos de grado 3 o 4 más frecuentes observados en unos de los primeros ensayos con este tipo de terapia incluyeron niveles elevados de lipasa, transaminasas y astenia. Los investigadores consideraron que tres muertes entre los pacientes que recibieron Relatlimab-Nivolumab (0,8%) estaban relacionadas con el tratamiento (linfohistiocitosis hemofagocítica, edema pulmonar agudo y neumonitis) (Tawbi HA, 2022).

En conjunto, los anticuerpos monoclonales contra los puntos de control del sistema inmune han sido y son muy útiles para el tratamiento adyuvante del melanoma de alto riesgo y paliativo del melanoma diseminado. Pueden aplicarse tanto a pacientes con tumores portadores de la mutación BRAF/V600 o BRAF/wildtype y, aunque pueden producir efectos adversos inmunomediados graves, la experiencia en su manejo en la practica clínica ha llevado a desarrollar guías para minimizar el impacto que esta toxicidad puede tener en el paciente (Brahmer JR, 2018).