4.4. Tratamiento adyuvante del melanoma de alto riesgo

La terapia adyuvante es aquel tratamiento que puede ofrecerse a los pacientes, en principio libres de enfermedad una vez extirpada quirúrgicamente, pero muy probablemente con enfermedad clínicamente no detectable y, por tanto, con un alto riesgo de recidiva. La finalidad de las terapias adyuvantes sería evitar o retrasar la recidiva (local, locoregional y/o a distancia). Se aplican a los estadios II de alto riesgo de recidiva (IIB y IIC), el estadio III (enfermedad locorregional) e incluso IV, si la enfermedad metastática a distancia es quirúrgicamente resecable (generalmente metástasis a distancia únicas y de lento crecimiento).

Las terapias dirigidas contra dianas terapéuticas o las estrategias de inmunoterapia que acabamos de comentar, y que se han intoducido en estas últimas décadas para el tratamiento del melanma diseminado, también pueden utilizarse con éxito como tratamientos adyuvantes.

El interferón-a se ha abandonado totalmente desde que disponemos de las nuevas terapias adyuvantes, más efectivas.

La radioterapia, que se había administrado como tratamiento adyuvante junto a interferón-a en determinadas situaciones de enfermedad locorregional de alto riesgo de recidiva, también ha perdido peso en el contexto actual. Sin embargo, sique teniendo una función importante como tratamiento paliativo de las metástasis viscerales, cutáneas, lesiones cerebrales y óseas o después de la extirpación de una metástasis cerebral. Las metástasis cerebrales también pueden beneficiarse de la radiocirugía estereotáctica (Bliley R, 2024).

4.4.1. Inmunoterapia como tratamiento adyuvante

Inmunoterapia como tratamiento adyuvante en los melanomas de estadios III y IV resecado

La inmunoterapia adyuvante se ensayó en los estadíos III (y IV resecado) antes que en los estadíos IIb y IIC (Kobeissi I, 2022; Garbe C, 2025).

El primero de los fármacos ensayados fue Ipilimumbab para los estadíos IIIA (con micrometástasis > 1 mm), IIIB y IIIC (7ª edición de la AJCC). Se utilizó una dosis de 10 mg/kg y se comparó con placebo. El tratamiento se mantuvo durante 1 año. Se observó que el porcentatje de supervivencia libre de recaída fue significativamente superior en el brazo que recibió ipilimumab (40,8%) respecto al que recibió placebó (30%). Lo mismo ocurrió respecto a la supervivencia global a los 5 años (65,4% vs 54,4%). Con estos datos, ipilimumab fue aprobado para el tratamiento adyuvante del melanoma estadio III por la FDA. Sin embargo, nunca ha sido aprobado en Europa. Por un lado, el tratameinto adyuvante con anticuerpos anti-PD1 demostró ser superior y además los efectos adversos inmunomediados con Ipilimumab fueron muy graves para unos pacientes clínicamente libre de enfermedad con un 1,1% de muertes.

El segundo de los fármacos ensayados fue nivolumab. Se aplicó también durante 1 año para pacientes con melanoma estadio IIIB, IIIC y IV (resecado quirúrgicamente). La terapia adyuvante con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas se comparó con ipilimumab. La RFS con nivolumab siguió siendo superior a la de ipilimumab (HR: 0,72). La tasa de supervivencia libre de recaida a los 5 años fue significativamente superior para nivolummac (50 %) respecto a ipilimumab (39%). En cuanto a la seguridad, se notificaron eventos adversos de grado 3 o 4 en el 14,4 % de los pacientes del grupo de nivolumab en comparación con el 45,9 % de los del grupo de ipilimumab y en el brazo de nivolumab no ocurrio ninguna muerte.

Finalmente, pembrolizumab se ensayó también durante 1 año (200 mg cada 3 semanas) frente a placebo. En pacientes con estadíos IIIA (con micrometástasis > 1 mm), III B y IIIC (7ª edición de la AJCC) (metástasis de ganglio linfático centinela >1 mm) y con una mediana de seguimiento de 6,9 años, la supervivencia libre de recaida a los 7 años fue significativamente más prolongada con pembrolizumab (50%) que con placebo (36 %). Se observaron un 14,7% de efectos adversois graves (grado 3, 4 o 5) en los pacientes que recibieron pembrolizumab comunicándose una muerte (0,2%) por miositis.

Estos ensayos han llevado a aprobar el tratamiento adyuvante con anti-PD1 (pembrolizumab o nivolumab) en los pacientes con melanoma estadios III y IV resecado quirúrgicamente. Como los ensayos no incluyeron pacientes en estadio IIIA con micrometástasis ganglionares < 1 mm, y son pacientes con una supervivencia bastante buena de por sí, se debe ser cauto a la hora de recomendarlo y discutir los pros y contras en el comité de tumores y con el paciente. De todos modos, en España, actualmente el tratamiento adyuvante con anti-PD1 (Pembrolizumab o Nivolumab) sólo se ha aprobado para los estadíos IIIC, IIID y IV resecado (en este último caso, únicamente Nivolumab) (AJCC, 8ª edición) (Marquez-Rodas I). Es muy probable que, en un futuro próximo, también en España se financie el tratamiento adyuvante para los estadios IIIA y IIIB. En cuanto a los pacientes con estadío IIIA con metástasis nodal en el ganglio centinela < 1 mm, que no fueron incluidos en los estudios pivotales, y que tienen bastante buen pronóstico, es probable que la relación riesgo-beneficio individual de la terapia adyuvante favorezca la observación y se debe analizar cuidadosamente cada caso, ya que los efectos inmunomediados no son despreciables (Garbe C 2025).

Inmunoterapia como tratamiento adyuvante en los estadios IIB y IIC

Con posterioridad a los ensayos anteriores, para los estadíos IIB y IIC, se han ensayado tanto Pembrolizumab (200 mg cada 3 semanas) como Nivolumab (480 mg cada 4 semanas), durante 1 año, frente a placebo. (Kobeissi I, 2022; Garbe C; 2025). Respecto a Pembrolizumab, en el tercer análisis provisional, hubo un beneficio estadísticamente significativo en la supervivencia libre de metástasis para los pacientes tratados con pembrolizumab (76,2%) en comparación con placebo (63,4%). Como era de esperar, se observaron efectos adversos inmunomediados. En su mayoríafueron de grado 1 y 2, especialmente hipo e hipertiroidismo. Los de gravedad 3 y 4 se observaron en el 17.2% de los pacientes. En cuanto a Nivolumab la tasa de supervivencia libre de recaída fue del 89,0 % frente el 78,4 % en el grupo de placebo. Hubo un 10,3% de toxicidades de grado 3/4 y se produjo una muerte relacionada con el tratamiento (0,2%) con nivolumab. Estos estudios condujeron a la aprobación del tratamiento adyuvante con anti-PD1 en los estadíos IIB y IIC por parte de la FDA y la EMA, y también en España.

4.4.2. Terapias dirigidas como tratamiento adyuvante

El principal tratamiento adyuvante ensayado mediante terapia dirigida ha empleado la combinación de Dabrafenib más Trametinib, obviamente sólo para pacientes con la mutación BRAF/V600 (Kobeissi I, 2022; Garbe C, 2025).

Esta combinación se comparó con placebo y se administró durante 1 año a pacientes con estadíos IIIA (con micrometástasis > 1 mm), IIIB y IIIC (7ª edición de la AJCC). La tasa estimada de supervivencia libre de enfermedad a 3 años fue significativamente mayor en el grupo de terapia combinada en comparación con el grupo placebo (58% vs 39%) al igual que la supervivencia global a 3 años (86% vs 77%). Después de 5 años, la supervivwencia libre de enfermedad y la supervivenica libre de metástasis a distancia permanecieron mejores en el grupo de Dabrafenib más Trametinib. Un análisis de la tasa de curación estimada también respaldó los posibles beneficios en la supervivencia global. El perfil de seguridad de Dabrafenib más Trametinib fue similar al informado en pacientes con melanoma metastásico. El principal efecto adverso fue la pirexia (grado 3/4 en el 5% de los pacientes). En conjunto en 25% de los pacientes tuvieron que interrumpir en tratatamiento por efectos adversos (hipertensión, astenia, hepatitis).

Este tipo de tratamiento adyuvante, para pacientes estadio III con melanoma portador de la mutación V600E o K de BRAF, se ha aprobado por la FDA y la EMA, pero no está financiado actualmente en España (Marquez Rodas I, 2024).