3.2. Etiopatogenia

Se ha avanzado mucho en la genética del melanoma gracias a los estudios de secuenciación del genoma y particularmente de polimorfismos de nucleótidos y de la metilación.

Respecto a las mutaciones somáticas responsables del desarrollo de melanoma, los melanomas cutáneos actualmente se clasifican en cuatro tipos: tumores con mutaciones de BRAF (52% de los casos), de NRAS (28%), de NF1 (14%) y “triple negativos” para englobar al resto. La mutación más habitual del gen BRAF es la V600. Algunas de las moléculas anómalas codificadas por estos genes, especialmente BRAF, están siendo ya utilizadas como dianas en los nuevos tratamientos del melanoma diseminado. Otros melanomas presentan alteraciones de c-KIT (mutaciones y amplificaciones) y en los melanomas uveales se han identificado mutaciones de GNAQ y GNA11 (Cancer Genome Atlas Network, 2015; Griewank KG, 2014).

Como factores ambientales inductores de la aparición de melanoma, el único conocido (y, por ello, el único evitable) es la luz ultravioleta (incluyendo las cabinas de bronceado). Así, las principales mutaciones responsables de la aparición de melanomas cutáneos parecen estar provocadas por la radiación ultravioleta del sol, especialmente en personas con un fenotipo de piel clara y/o con numerosos nevos melanocíticos. La interacción de este fenotipo con la radiación UV es compleja, ya que cantidad y calidad de la fotoexposición depende de la latitud, mientras que el fototipo de piel también varía con la localización geográfica, por mecanismos de adaptación. Por otra parte, influye de forma diferente una fotoexposición crónica, de tipo laboral, de la exposición aguda e intermitente que suele producir quemaduras y se produce normalmente por actividades de ocio al aire libre hasta el punto de relacionarse con diferentes tipos de melanoma. La primera se asocia con el léntigo maligno y la segunda con melanoma de extensión superficial. De todos modos, algunos tipos de melanoma, como el melanoma lentiginoso acral, no se asocian a la exposición solar y sus factores desencadenantes son aún desconocidos.

Entre los factores constitucionales favorecedores de la aparición de melanoma, la pigmentación cutánea es uno de los factores de riesgo más importantes. Más del 95% de los melanomas son diagnosticados en poblaciones de piel blanca. La piel clara (fototipos I y II), el pelo pelirrojo y la presencia de efélides (“pecas”) son características que se asocian a quemaduras solares y son factores de riesgo para el desarrollo de melanoma. Existen otros factores predisponentes como el poseer pelo rubio, ojos claros, múltiples nevus (cuya aparición, a su vez, es inducida por el sol en individuos constitucionalmente predispuestos) y, como ya se ha comentado, el síndrome del nevus displásico (más de 100 nevus, algunos con características de atipia; que puede combinarse con el melanoma familiar). De hecho, muchos de los genes que se mencionarán posteriormente como genes de penetrancia baja o intermedia asociados con un mayor riesgo de melanoma, son genes responsables del color de la piel y el cabello (Rastrelli M, 2014).

Aproximadamente el 5-10% de los melanomas se producen en un contexto familiar. En estos casos familiares, mutaciones o polimorfismos en genes de la línea germinal del individuo actúan como factores de diferente grado de susceptibilidad a melanoma. Como norma general, las alteraciones que condicionan una alta susceptibilidad a melanoma son mutaciones genéticas, mientras que las que confieren una susceptibilidad intermedia o baja son polimorfismos. El primer gen de alta susceptibilidad a melanoma identificado fue CDKN2A (Stratigos IA, 2018), que se encuentra mutado en la línea germinal de un 25%-40% de las familias (Conejo-Mir J, 2010). Otros genes (mucho menos frecuentemente encontrados en casos de melanoma familiar) cuya mutación germinal implica una alta susceptibilidad para el desarrollo de melanoma son CDK4, TERT, ACD, TERF2IP, POT1 y BAP1. Algunas de estas mutaciones, además de susceptibilidad a melanoma, determinan la susceptibilidad a otros tipos de cáncer, por lo que los individuos portadores deben controlarse de forma multidisciplinar en unidades especializadas. Los principales genes que determinan una susceptibilidad media para el desarrollo de melanoma son MC1R y MITF. Existe además un número muy alto de genes candidatos a contribuir con baja penetrancia al desarrollo de melanoma, como los asociados a la pigmentación de la piel, el cabello y los ojos y a la capacidad de broncearse, al número de nevus melanocíticos (genes de nevogenicidad), a la capacidad de reparación del ADN, al mantenimiento de los telómeros, etc (Toussi A, 2020; Serman N, 2022; Cust 2018).

En nuestro contexto geográfico, se recomienda realizar un estudio genético de genes de alta susceptibilidad para el desarrollo de melanoma cuando un mismo paciente presente dos o más melanomas o se detecten en una familia dos o más individuos con lazos de primer o segundo grado afectos de melanoma. El paciente a estudiar siempre debe ser un individuo afecto de melanoma. En las familias afectas de melanoma familiar no siempre se encuentra una mutación germinal responsable en un gen de alta susceptibilidad, con lo que no se pueden estudiar de forma específica al resto de los familiares. Sin embargo, éstos que deben ser igualmente conscientes del riesgo que conlleva pertenecer a una familia de este tipo, en cuanto a las conductas de fotoprotección/fotoevitación y controles dermatológicos.