6.2. Fases de la cicatrización

Cualquier herida traumática (corte, quemadura, cicatriz quirúrgica) puede producir un sangrado. La sangre transporta plaquetas que se agregan para formar el tapón plaquetar que se une al coágulo de fibrina para conseguir la hemostasia. Una serie de cascadas en las que intervienen proteínas y enzimas de la coagulación, así como las superficies celulares de plaquetas y células endoteliales, trabajan conjuntamente para formar el coágulo de fibrina. Una vez formado, el sistema fibrinolítico asegura su lisis, su autodestrucción, para que no se convierta en una complicación patológica (Chan AK, 2013). La hemostasia detiene el sangrado y protege el área de la herida de la invasión microbiana. La red de fibrina formada almacena factores de crecimiento (factor de crecimiento transformante beta, TGF-β, proteína quimioatrayente de monocitos-1, MCP-1, el factor de crecimiento derivado de plaquetas, PDGF y el factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF) que sirven para reclutar neutrófilos, monocitos y linfocitos en el lugar de la herida, citocinas (p.ej., interleucinas IL-1 e IL-6) y quimiocinas (p.ej., quimiocina C-X3-C ligando 1, CX3CL1) liberados por plaquetas y queratinocitos dañados (Karppinen SM, 2019).

En menos de 24 horas, al llegar los inmunocitos, comienza la fase inflamatoria. Los neutrófilos son las primeras células en desplazarse al interior de la herida. Fagocitan células muertas y microorganismos invasores y liberan citocinas proinflamatorias como IL-1 e IL-6. Simultáneamente, la proteína MCP-1 y componentes de la matriz extracelular (MEC) reclutan monocitos que se diferencian en macrófagos a los 2-3 días. Los MCF tienen un papel dual. En el inicio de la de esta fase, al ser portadores de PRRs (receptores para el reconocimiento de patrones) detectan PAMPs (proteínas de superficie que identifican a grupos de patógenos) y, actuando como células centinela, fagocitan patógenos, NTF muertos, células apoptoicas y otros desechos celulares. También producen quimiocinas y citocinas como la IL-12, IL-1β, IL-6, que dirigen la inflamación. En etapas más avanzadas, detectan DAMPs (señales de daño tisular) y secretan factores de crecimiento como VEGF, promotor de la angiogénesis, TGF-β, que es predominantemente profibrótico, factores de crecimiento epidérmico (EGF, KGF), factor de crecimiento básico de los fibroblastos (bFGF) y el factor de crecimiento tumoral-α (TGF-α). Estos factores promueven la granulación y la reparación del tejido, activando los queratinocitos y los fibroblastos para facilitar la transición de la etapa inflamatoria a la proliferativa. Los MCF orquestan el proceso de cicatrización de heridas mediante el tránsito de los MCF predominantemente proinflamatorios (fenotipos tipo M1) a un subgrupo de MCF de un fenotipo antiinflamatorio, responsable del mantenimiento de la integridad cutánea mediante la fibrosis y la cicatrización de las heridas (macrófagos M2) (Hassanshahi A, 2022). Además, los MCF tipo 2 secretan señales antiangiogénicas al final de la cicatrización para evitar la formación de tejido de granulación excesivo.

La etapa proliferativa comprende la neovascularización, la formación de tejido de granulación y la reepitelización que se producen gracias a los factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas secretadas por los MCF. El factor de crecimiento básico de fibroblastos (bFGF) induce la migración de los fibroblastos hacia el interior de la herida y los activa, estimulando su proliferación y la producción de colágeno y proteínas de la matriz extracelular (MEC), que forman un tejido conectivo temporal llamado tejido de granulación rico en capilares, macrófagos y fibroblastos. Se generan fuerzas contráctiles para reducir la herida y para conseguir la homeostasia de la MEC. El estrés mecánico resultante y los factores secretados, principalmente TGFβ1, activan diversos tipos de células como fibroblastos, adipocitos y células progenitoras mesenquimales residentes y derivadas de la médula ósea, para formar una población heterogénea de miofibroblastos que también proliferan. Éstos secretan activamente proteínas de la MEC como los colágenos I y III y fibronectina. Los miofibroblastos se unen a la MEC a través de integrinas y se contraen a través de las fibras de estrés ricas en actina del músculo liso alfa (αSMA), estrechando definitivamente el área de la herida. El factor de crecimiento de los queratinocitos (KGF) hace que la herida se reepitelice a partir de células madre epiteliales (derivadas de la epidermis interfolicular o los folículos pilosos) situadas en el borde de la herida. Las células madre se diferencian en queratinocitos maduros que proliferan y migran de una forma ordenada desde los bordes de la herida por toda la superficie del tejido de granulación hasta cubrirlo, formando la capa protectora externa y restaurar la función barrera epitelial. Bajo el estímulo del KGF y de citocinas como IL-17A o IL-36 los queratinocitos del borde de la herida producen metaloproteasas de matriz (MMP), como MMP-1, que degrada la MEC y disminuye la adhesión de los queratinocitos, facilitando así su migración. La formación de nuevos vasos sanguíneos es activada por citocinas y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) lo que es muy importante para la progresión de la curación, ya que el área de la herida recién formada sufre hipoxia y falta de nutrientes.

A las 2-3 semanas la herida queda cubierta por queratinocitos nuevos, al tiempo que su contenido es reemplazado por tejido de granulación con lo que se inicia la etapa de remodelación. Se caracteriza por la apoptosis de los miofibroblastos y otras células y por la remodelación del tejido conectivo (p.ej., mediante la acción de las MMP), lo que da como resultado una estructura cicatricial tensa. En la piel adulta normal, el colágeno I es el componente predominante de la MEC de la dermis en la que representa aproximadamente el 70% de su peso. La proporción de colágeno I/colágeno III en la piel adulta es aproximadamente 4-5:1. La cantidad de colágeno III aumenta temporalmente cuando se produce una herida, pasando la proporción de colágeno I/III a aproximadamente 1:1, igual que el de la piel neonatal. Al finalizar la cicatrización, la proporción de colágeno I a colágeno III vuelve al nivel de la piel normal y las fibras se hacen más gruesas. En esta fase, células como miofibroblastos, fibroblastos, macrófagos y células endoteliales, acumuladas en el interior, sufren apoptosis o salen de la herida. El colágeno tipo III se degrada a colágeno tipo I mediante las MMP y las fibrillas de colágeno se organizan de forma paralela a la superficie, con lo que la resistencia de la herida a la tracción se recupera y la cicatriz se aplana gradualmente. (Karppinen SM, 2019; Hassanshahi A, 2022; Lin X, 2024).

En la curación de las heridas cutáneas una de las células más activas son los miofibroblastos, los “obreros” de la cicatrización. Se activan cuando se detecta algún tipo de lesión tisular y su tarea principal es sintetizar colágeno, reparar la matriz extracelular dañada y restaurar la integridad mecánica del tejido, aunque cueste la pérdida de la funcionalidad. El tejido cicatricial siempre resulta en una disminución de rendimiento del órgano. Se desactivan al finalizar el proceso por un mecanismo de apoptosis (Schuster R, 2023). Son células con características secretoras de los fbtos y generan fuerzas contráctiles similares a las de las células del músculo liso (expresan α-SMA). Se detectan por vez primera en el interior del tejido de granulación. Depositan matriz extracelular (MEC), secretan colágeno 1 y 3 y forman haces de microfilamentos similares a las fibras de tensión con capacidad contráctil, como la fibronectina, la mayoría de colágenos intersticiales y hialuronano (Hinz B, 2020). Bajo el estímulo del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), pueden activarse a partir de múltiples estirpes celulares, que varían según el entorno local y el tipo de lesión. Durante la reparación de la piel, la mayoría de mfbtos derivan de los fbtos residentes. Participan en el proceso de contracción de la herida y en la fibrosis tisular. También pueden provenir de las células epiteliales y de las endoteliales (por medio de la transición epitelio o endotelio-mesenquima) o de los adipocitos e incluso de los macrófagos. Sin embargo, la acumulación de miofibroblastos, el depósito excesivo de MEC y la existencia de una fuerte tensión en la herida eventualmente conducen a la formación de cicatrices inestésicas. La activación excesiva y prolongada de los mFB provoca fibrosis, en la que se observa una comunicación sostenida entre los MCF M1 y los mFB que remodelan la MEC. La coordinación de las actividades de estas dos poblaciones celulares es fundamental para un proceso de curación controlado. La propia MEC desempeña un importante papel en la organización del intercambio de señales profibróticas entre macrófagos y mFB (Schuster R, 2023).

Una cicatriz normal se compone de fibras de colágeno densamente empaquetadas y mal estructuradas, mientras que faltan el cabello y las glándulas.