8.3. Inmunidad adquirida o adaptativa

La respuesta de la inmunidad adquirida se inicia cuando la inmunidad innata es incapaz de controlar la infección generada por un patógeno. Se trata de la respuesta llevada a cabo por los linfocitos T y B cuando estos reconocen fragmentos moleculares de antígenos específicos y únicos presentes en los patógenos. Es por tanto una respuesta dirigida normalmente frente a residuos de proteínas, aunque en el caso de la respuesta de los linfocitos B también puede dirigirse frente lipoproteínas, glicolípidos y glicoproteínas. La región o fragmento del antígeno reconocido por los linfocitos T y B se denomina epítopo, y en el caso de los linfocitos T normalmente se trata de una región proteica de unos 8 o 9 aminoácidos. Un antígeno por tanto puede albergar distintos epítopos tanto para linfocitos T como B. Se dice que la respuesta adquirida es una respuesta inmune T dependiente porque forzosamente intervienen los linfocitos T durante su desarrollo, es decir está mediada por los linfocitos T en algún momento del proceso de generación de la respuesta. El sistema inmune de los humanos alberga alrededor de 10^12-14 linfocitos tanto T como B y cada uno de ellos capaz de reconocer un epítopo diferente. El repertorio de linfocitos T y B es tan enorme que puede responder frente a cualquier antígeno existente en la naturaleza. Además de las diferencias fenotípicas y funcionales que puedan tener los linfocitos T y B entre ellos, se diferencian porque cada uno de ellos tiene un solo tipo de receptor de epítopo que conocemos con la abreviatura del inglés TCR (T cell receptor) o BCR (B cell receptor). Es decir, un linfocito T tiene miles de TCRs idénticos en su membrana, pero distintos a los que tiene cualquier otro linfocito T que haya madurado en el timo de un individuo. Lo mismo ocurre con los linfocitos B. Contiene miles de BCRs en su membrana citoplasmática, pero exclusivos de esa célula. Por eso decimos que los linfocitos T y B tiene especificidad antigénica. Cabe mencionar también que los linfocitos T solo pueden reconocer el epítopo cuando este está “presentado en el contexto” (asociado) de las moléculas del MHC de clase I o II mientras que los linfocitos B lo reconocen directamente ya sea cuando este se encuentra soluble en un medio o bien formando parte de un agregado molecular (o celular). Los linfocitos T que son CD4+ reconocen el epítopo presentado por las moléculas del MHC de clase II mientras que los CD8+ reconocen epítopos en el contexto de las moléculas de MHC de clase I. De todo ello se difiere que los linfocitos T solo pueden reconocer epítopos lineales mientras que los linfocitos B pueden reconocer epítopos lineales y de estructuras complejas como plegamientos terciarios de proteínas y de complejos moleculares.

La respuesta adaptativa se inicia cuando el TCR reconoce el epítopo antigénico presentado en asociación a las moléculas de MHC que expresan las células APC (p.ej., las células dendríticas) en su membrana celular. Esta unión entre TCR y MHC/epítopo es seguido por cambios estructurales a nivel citoplasmático (citoesqueleto y organelas) y a nivel de la membrana celular de forma que la distribución de estas moléculas y de otras, como las moléculas de adhesión (p.ej., integrinas) y coestimuladoras, y los receptores de citocinas y otros receptores de señalización, se polarizan en el lugar de contacto entre ambas células formándose así la sinapsis inmunológica entre ambas células (Finetti F, 2018). La formación óptima de la sinapsis es fundamental para que se produzca una buena activación del linfocito T y, por tanto, para desarrollar una inmunidad adquirida eficaz contra los patógenos o las células cancerígenas, pero también para desarrollar hipersensibilidad de contacto a alergenos o los trastornos autoinmunes (Kearney CJ, 2015).

Después de la activación, dependiendo del tipo de antígeno reconocido y de las citocinas secretadas por la APC y/o presentes en el microambiente extracelular adyacente, los linfocitos T CD4+ se diferencian a lo largo de linajes poblacionales separados de linfocitos T efectores helper entre los cuales destacan los Th1, Th2, Th17, Th9, Treg, Th22 y las Tfh, cada uno con expresión de factores de transcripción específicos de linaje y producción de una serie distinta de citocinas. Estos linfocitos proliferan y generan linfocitos T efectores/memoria de larga duración (Sun JC, 2009). P.ej., las bacterias extracelulares y los hongos son eliminados por neutrófilos gracias a la acción de los linfocitos Th17 efectores/memoria residentes (previamente in vivo primados, diferenciados, en Th17 por la acción de la IL-6, IL-23 y TGF-β secretadas de las células de Langerhans o de células dendríticas CD11b+CD103+). Las bacterias intracelulares, los virus y los protozoos son eliminados por linfocitos T CD8+ (linfocitos T citotóxicos activados por células dendríticas CD103+ y por linfocitos Th1 (previamente diferenciados en esta subpoblación por la presencia de IFNg, y IL-12 secretadas por la APC). En un microambiente rico en IL-9, secretada por los linfocitos Thelper 9 (Th9), se promueve la expansión de células Th2 implicadas en las reacciones alérgicas como la dermatitis atópica, con inducción del crecimiento y la supervivencia de los mastocitos (Liu J, 2014). Estas respuestas de linfocitos T CD4+ Th2 serían las que dirigirían las respuestas humorales de la respuesta inmune adquirida, es decir la activación de linfocitos B para que se transformen en células plasmáticas productoras de anticuerpos. También serían las implicadas en la producción de IgE necesarias para las respuestas antiparasitarias y estarían asimismo implicadas en las reacciones alérgicas en los pacientes atópicos. Para realizar estas funciones, los linfocitos T CD4+ Th2 secretan citocinas tipo Th2 como la IL-4, IL-3, IL-5, IL-10, y la IL-13. La IL-10 es una citoquina con actividad inmunosupresora que, al igual que la TGF-b, secretan primordialmente los linfocitos Tregs.

En la piel, la inmunidad adaptativa puede iniciarse en la epidermis por las células de Langerhans (LC), o en la dermis por células dendríticas (DC) dérmicas CD103+ o macrófagos (MΦ). Una vez estas células captan los antígenos, los procesan y presentan fragmentos de estos (epítopos) en el contexto de las moléculas de MHC. La captación del antígeno se produce de forma regular en la piel y la presentación antigénica tiene lugar en el ganglio linfático regional (GLr) a un linfocito T vírgen o naïve con especificidad para el antígeno presentado. De esta forma el linfocito T se activa, prolifera y se transforma en un linfocito T helper efector específico (Yousef H, 2023). Las LC inducen más rápidamente la maduración de los linfocitos T CD8+ que las DC. Las DC dérmicas se sitúan a nivel perivascular para captar tanto los antígenos que han sobrepasado el sistema inmune epidérmico como los que llegan a través de la sangre. A este nivel, y en procesos infecciosos y/o inflamatorios, las DC junto con otras células del sistema inmune residentes en la piel y las propias células de la dermis, segregan citocinas y quimiocinas que activan las células endoteliales vasculares (EC). Con ello, las EC cambian su morfología y fenotipo, incrementan la expresión de moléculas de adhesión que permite finalmente la entrada a la dermis por diapédesis de nuevos leucocitos (Calabriso N, 2023).

La dermatitis alérgica de contacto (DAC) es un ejemplo de respuesta adquirida no deseada que se clasifica, según la clasificación de Gel y Coombs, como reacción de hipersensibilidad retardada, y que afecta a un 15-20% de la población. Existen unas 3.000 sustancias químicas capaces de causar una DAC. Son pequeñas moléculas orgánicas e inorgánicas, químicamente reactivas que atraviesan la capa córnea y llegan a la epidermis donde, actuando como haptenos, se unen a proteínas propias para formar un neoantígeno. Este proceso puede verse favorecido por la existencia previa de una dermatitis atópica subyacente, una dermatitis irritativa de contacto (DIC), una úlcera venosa o una dermatitis perianal, que faciliten la penetración del hapteno (p.ej., medicamentos tópicos, perfumes contenidos en los vehículos o los tintes con parafenilendiamina) debido a que la barrera de la piel se encuentra alterada. En la dermatitis atópica suele haber un defecto en la filagrina, una proteína que compacta las proteínas del citoesqueleto celular de la capa córnea. Su ausencia debilita la función barrera de la piel. En estas condiciones, los neoantígenos completos formados por una proteína propia junto con el hapteno, son reconocidos como extraños y captados por las APCs (células de Langerhans residentes en la epidermis o células dendríticas residentes en la dermis). Una vez procesado y presentado el antígeno a través de las moléculas de MHC por parte de las APCs, estas migran a los GLr donde presentan el antígeno a las células T CD4+ y CD8+ vírgenes e inducen la diferenciación y proliferación de células T específicas (células CD4+ Th1 y CD8+ Tc1) contra este neoantígeno. Más adelante, un nuevo contacto con el hapteno, desencadena la fase efectora de la DAC mediante la activación en la piel de células T memoria específicas contra este neoantígeno que da lugar a la producción de citocinas (principalmente interferón-γ), quimiocinas y factores líticos (perforinas, granzimas) que responden contra las células que contienen el neoantígeno, con el consiguiente desarrollo del proceso inflamatorio cutáneo característico de esta patología (Honda T, 2016). Una de las DAC mejor estudiadas es la DAC por níquel que afecta al 10% de la población. Los iones metálicos actúan como haptenos y se unen directamente a la superficie del complejo MHC/péptido. Esto modifica la superficie de unión del MHC/péptido, y de esta forma desencadena la respuesta inmunitaria de las células T con un TCR capaz de reconocer esta nueva estructura (Wang Y, 2013).