7.1. La hipodermis o tejido subcutáneo

La hipodermis o tejido subcutáneo está compuesta por lóbulos adiposos separados por septos (tabiques) de tejido conjuntivo que albergan los vasos sanguíneos y los nervios sensitivos. También da cobijo a los apéndices cutáneos (folículos pilosos y glándulas sudoríparas) una vez han atravesado la dermis. Por su efecto “colchón” protege a músculos y huesos de traumatismos mecánicos y, además, aísla el organismo, mantiene el calor corporal y almacena la grasa que puede ser metabolizada para obtener energía. Aloja, asimismo, algunas células inmunes, principalmente macrófagos y, en menor medida, linfocitos T, cuyo fenotipo indica que tienen principalmente funciones antiinflamatorias y reguladoras que previenen o mitigan reacciones inmunitarias e inflamatorias excesivas (Brüggen MC, 2020). El tejido adiposo de la hipodermis interviene en la gestión metabólica de nuestro organismo y tiene actividad inmune. Participa, igualmente, en la homeostasis y la regeneración de la piel y los apéndices cutáneos (Cassisa A, 2013).

El tejido adiposo (TA) es un tejido conectivo laxo compuesto principalmente de adipocitos. Se distribuye por todo el organismo, principalmente en 2 compartimentos: el subcutáneo (TASC) y el visceral (TAV), cuyo origen, desarrollo, ubicación anatómica y respuesta a estímulos metabólicos son diferentes. El TASC se origina en el embrión y procede del linaje Prrx1+ mientras que el TAV aparece en la vida postnatal a partir de células de los linajes Wt1+ y Pax3+. El TAV se desarrolla gracias a la interacción con órganos intraabdominales como el intestino, mientras que el TASC tiene como función proteger al cuerpo de los traumatismos y de los ambientes fríos. Ante el estímulo metabólico de la obesidad, el TAV se expande rápidamente por la hipertrofia (aumento del tamaño) de sus adipocitos y por el inicio de una adipogénesis de novo (hiperplasia), mientras que la expansión del TASC depende principalmente de la hipertrofia de los adipocitos. Con la obesidad y períodos prolongados de excedente de energía alimentaria, el TAV desarrolla inflamación crónica de bajo grado y fibrosis, fenómenos que no se manifiestan en los TASC. Por otra parte, con la exposición al frío se crean adipocitos beige termogénicos en el TASC, pero no en el TAV. Esta disparidad se debe a que ambos tejidos proceden de células madre del tejido adiposo (CMTA) diferentes. En caso de obesidad, proliferan las CMTA del TAV y se produce un aumento de la adipogénesis. Tras la exposición al frío, las CMTA que expresan CD81 en el TASC se diferencian en adipocitos beige termogénicos. Además, las CMTA del TASC impiden la infiltración de monocitos por medio de la secreción de moléculas que evitarían la inflamación (Nahmgoong H, 2022).

La grasa subcutánea predomina en los muslos, las nalgas y en la pared abdominal mientras que los mayores depósitos de grasa visceral se localizan a nivel intraabdominal, en los epiplones y el mesenterio rodeando los órganos internos, donde cumplen una función de almacenamiento de grasa en forma de lípidos para obtener energía. Existen igualmente diferencias en las características metabólicas y endocrinas según su localización. El TA de las mamas y las nalgas es muy sensible a estrógenos, el de la parte superior de la espalda y el cuello es más sensible a los glucocorticoides. El TAV tiene un perfil de secreción de adipocinas relacionado con la inflamación y la diabetes tipo 2, mientras que el TASC secreta menos adipocinas proinflamatorias. El perfil secretor del TA perivascular es también proinflamatorio, similar al visceral; en condiciones de baja actividad o de exceso de energía estos depósitos se incrementan y, en consecuencia, hay una mayor producción de adipocinas proinflamatorias que pueden propiciar la aterosclerosis (Esteve-Ràfols M, 2014).

El TA es un importante órgano endocrino, autocrino y paracrino porque produce y secreta hormonas y factores lipídicos y proteicos. El colesterol y los ácidos grasos son las moléculas secretadas más importantes. Son liberados por los adipocitos en épocas de balance energético negativo, como el ayuno. Además, secreta hormonas esteroideas (esteroides sexuales y glucocorticoides) y un número considerable de factores proteicos que se agrupan bajo la denominación común de “adipocinas”. Éstas son sintetizadas por los otros tipos celulares presentes en el tejido adiposo, como los macrófagos u otras células inmunes del estroma. Entre las adipocinas destacan citocinas proinflamatorias como TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-4, IL-13 y MCP-1. También se incluyen proteínas que intervienen en la regulación de la ingesta y del balance energético (leptina), en la regulación de la presión sanguínea (angiotensinógeno), en la hemostasia vascular (PAI-1), en el metabolismo lipídico (RBP-4, CETP), en la homeostasis glucídica (adiponectina, resistina, visfatina), en la angiogénesis (VEGF), así como factores de crecimiento (TGF) y proteínas de fase aguda y respuesta al estrés (haptoglobulina, 1-acid glycoprotein) (Esteve-Ràfols M, 2014).

Existen otras diferencias entre el TASC y el TAV. El TASC es menos celular y no tan vascularizado ni inervado como el TAV, que contiene un mayor número de células inflamatorias e inmunes. Tiene menos capacidad de diferenciarse a partir de los preadipocitos y un mayor porcentaje de adipocitos de gran tamaño. Ahora bien, en el TAV hay más receptores de corticoides y andrógenos ya que sus adipocitos son más activos metabólicamente, más sensibles a la lipólisis y más resistentes a la insulina. El TAV tiene una mayor capacidad para generar ácidos grasos libres y captar glucosa y es más sensible a la estimulación adrenérgica. Tanto el TASC de la pared abdominal como el TAV se asocian con factores de riesgo cardiometabólicos, pero la cantidad de TAV se asocia a mayor morbi-mortalidad por enfermedad cardiovascular (Ibrahim MM, 2010). El TASC es más ávido en la absorción de ácidos grasos libres y triglicéridos circulantes. Los adipocitos maduros son los principales responsables de la captación de glucosa y de la lipogénesis, con la síntesis de triglicéridos y, al mismo tiempo, de la lipolisis. Cuando el aporte de energía en forma de alimentos es excesivo o si el gasto energético disminuye por la falta de ejercicio, la energía sobrante se deposite en el TA en forma de triglicéridos. Ahora bien, en situaciones de escasa ingesta energética o incremento del gasto, el TAB moviliza los depósitos de lípidos liberando ácidos grasos y glicerol que son transportados por la sangre a los tejidos, donde serán oxidados para obtener energía (Esteve-Ràfols M, 2014).

El TASC y el TAV expresan un conjunto idéntico de genes, pero el nivel de expresión es diferente. La expresión de genes proinflamatorios críticos es sustancialmente mayor en el TASC abdominal que en el TAV en individuos con obesidad mórbida. El TASC abdominal contribuye más que el TAV al ambiente proinflamatorio asociado con la obesidad grave. Se han detectado cambios significativos en los transcriptomas de los tejidos, con una expresión disminuida de 327 genes y una expresión aumentada de 488 genes en el TASC abdominal en comparación con el TAV. El análisis de los datos mostró pequeñas diferencias en la expresión de los genes de la adiponectina (ADPN) y del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARG) de individuos obesos en tejidos TASC y TAV. Sin embargo, la expresión genética de la mevalonato difosfato descarboxilasa (MVD) disminuyó por la obesidad en el TASC, mientras que los niveles de fosfatasa del ácido fosfatídico tipo 2C (PPA2C), citocromo P450 4A11 (CYP4A11) y citocromo P450 17A1 (CYP17A1) aumentaron significativamente por la obesidad en el TAV. De manera similar, los niveles de isoenzimas del gen de la coenzima A ligasa de ácidos grasos de cadena larga (ACSL3), la succinilCoA ligasa (SVCGL), la isocitrato deshidrogenasa 2 (IDH2), la glicerol-3-fosfato aciltransferasa mitocondrial (GPAM), el dominio de fosfolipasa similar a la patatina La proteína que contiene 3 (PNPLA3) y el citocromo P450 1B1 (CYP1B1) se redujeron significativamente, mientras que la expresión de los genes PPAP2C, CYP4A11 y CYP17A1 no difirió en el TAV de los individuos obesos. El análisis de las vías de genes validados expresados reveló que los genes implicados en vías como ADPN y PPARG exhibieron una expresión alterada en las muestras de ambos tipos de tejido adiposo de los pacientes obesos, mientras que los genes relacionados con la lipogénesis y el metabolismo energético se limitaron principalmente a la grasa visceral de individuos obesos. Estos datos reflejan que la expresión de diferentes genes en el TASC y el TAV se ve afectada en diferentes grados por la obesidad (Mittal B, 2019).