8.2. Sistema inmune innato

El sistema inmune innato (SII) utiliza los receptores de reconocimiento PRRs capaces de reconocer estructuras comunes que se repiten en los diferentes microorganismos conocidas como PAMPs (dels inglés Pathogen-Associated Molecular Patterns). Se trata de estructuras que determinan la ubicación, viabilidad, replicación y patogenicidad del microorganismo. Una vez detectadas se inicia la respuesta efectora por células especializadas (mayormente fagocitos y otras APCs), y las citocinas que producen (citocinas proinflamatorias). Se trata de interleucinas (IL), interferones (IFNs), y quimiocinas que activan la red de células inmunes innatas residentes o atraen leucocitos hacia el foco inflamatorio. Con estas células se consigue una rápida contención de los patógenos replicantes (fagocitosis, secreción de gránulos tóxicos y lisis de patógenos y células infectades) (Iwasaki A, 2015). En muchas ocasiones la respuesta inmunoinflamatoria innata produce daño suficiente para repeler la agresión.

8.1.1. Red de células inmunes innatas

El grupo de células que componen el sistema inmune innato es muy amplio. En primer lugar, está el grupo de células que conocemos globalmente como los “linfocitos de la inmunidad innata” constituido por las células asesinas naturales (NK), las células NKTs, los linfocitos T gd, los linfocitos B1 y las células linfoides innatas (ILC, por sus siglas en inglés). También forman parte de la inmunidad innata los mastocitos (MCTs, responsables de las reacciones alérgicas) y leucocitos con capacidad fagocítica (algunos de ellos con actividad APC) como macrófagos, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, células de Langerhans (LCs), y células dendríticas (DCs) entre otras. En el nicho epidérmico residen algunos linfocitos T gd, y LCs consideradas como células dendríticas centinela (algunos consideran que las LCs provienen de los MΦ), mientras que en la dermis residen linfocitos T gd, MΦ, MCTs, y DCs. El resto de las células del SII son atraídos desde la sangre a la piel en procesos inflamatorios.

8.1.1.1. Las células linfoides innatas (ILC) son células residentes en los tejidos que se caracterizan por no expresar marcadores de linaje T, B, DC, ni mieloide, aunque comparten con las células T un parecido morfológico y la capacidad de expresar ciertos factores de transcripción y la maquinaria efectora. Se ubican cerca de las barreras y son de las primeras en responder contra patógenos invasores, con lo que están implicadas en determinar la respuesta inmune adquirida más necesaria tras la exposición a distintos patógenos (Jarick KJ, 2022). Las ILCs son atraídas hacia los epitelios gracias a que en estos se secretan quimiocinas tales como CCL27 y CCL20 para su reclutamiento y, se mantienen en este lugar, gracias a la producción local de factores de supervivencia como las IL-7 e IL-15. Estas células de defensa de primera línea ya se detectan en los primeros días del desarrollo embrionario y se mantienen toda la vida durante la cual van mejorando con cada nueva experiencia microbiana o inflamatoria.

Se reconocen 3 subtipos. Las ILC1 ocupan la epidermis y participan en la regulación de la inflamación y la homeostasis. Suelen responder rápidamente a las infecciones secretando citocinas de tipo Th1 como IFN-γ y TNF-α y mediadores citotóxicos como las granzimas, con lo que pueden destruir directamente las células diana infectadas o alteradas. Funcionan independientemente de las células asesinas naturales (NK) convencionales, con las que comparten muchas características (Taggenbrock RLRE, 2023). Se han implicado en la patogénesis de la alopecia areata (promueven la regresión prematura de los FP por apoptosis, la citotoxicidad/distrofia de los FP y el colapso del ambiente inmunoprivilegiado tolerogénico existente a nivel de los FP) (Laufer Britva R, 2023). Las ILC2 se activan por las citocinas IL-25, IL-33 y linfopoyetina del estroma tímico (TSLP) secretadas por las células epiteliales en respuesta a alérgenos, contaminantes, virus, bacterias y toxinas, que finalmente derivan en respuestas de tipo Th2. Los linfocitos T CD4+ Th2 y las ILC2 producen y secretan citocinas como IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Las citocinas IL-4 e IL-13 están implicadas principalmente en la promoción de las respuestas humorales, es decir en respuestas donde se activan los linfocitos B que posteriormente se transforman en células plasmáticas productoras de inmunoglobulinas. Algunas de estas citocinas están implicadas en el cambio de clase de inmunoglobulina a IgE y también desempeñan un papel en la migración de linfocitos T y de eosinófilos a los tejidos alérgicos inflamados. La IL-5 actúa sobre la activación, el reclutamiento y la supervivencia de los eosinófilos. La IL-9 contribuye al fenotipo alérgico participando en la expresión de IgE y la eosinofilia. Por ello, contribuyen a la inflamación en la dermatitis atópica (DA), potenciando la actividad de los linfocitos T CD4+ Th2, los eosinófilos y sus citoquinas (Akdis CA, 2020; Jia H, 2023). En la piel, existe comunicación entre las células ILC2 y los MTC para regular las respuestas inmunes innatas a los alergenos, la inflamación y la reparación de tejidos. Las interacciones entre MTCs e ILC2 juegan un papel importante en las dermopatías autoinmunes y en las reacciones alérgicas (Mehrani Y, 2024). El tercer grupo de ILCs son las ILC3. Estas sintetizan IL-17 e IL-22, citocinas propias de respuestas Th17, e intervienen en dermatosis como la psoriasis en la que están implicados los linfocitos T CD4+ Th17 (Bhagwat AP, 2023). Las ILC2 y las ILC3 residen en la dermis.

8.1.1.2. A diferencia de la dermis, en la epidermis humana existen muy pocos linfocitos T, la mayoría de los cuales son linfocitos T CD8+. De estos, solo una pequeña proporción pertenecerían propiamente a los linfocitos de la inmunidad innata, es decir serían linfocitos T CD8+ gd, mientras que la gran mayoría serían linfocitos T CD8+ αβ+ CD45RO memoria característicos de la inmunidad adquirida. Los primeros linfocitos T de memoria (TRM por sus siglas en inglés de resident memory T cells) CD8+ residentes en los tejidos aparecen ya al nacer como respuesta a la microbiota, lo que destaca la importancia del microambiente fetal en el desarrollo de la inmunidad cutánea epidérmica. Se mantienen en parte gracias a la IL-34 secretada por los queratinocitos. Habitan en tejidos periféricos no linfoides como la piel, donde actúan como células centinela de alarma o células citotóxicas. Fisiológicamente, persisten durante un largo plazo y pueden reactivarse tras una reinfección con el mismo patógeno o un nuevo contacto con el alergeno, sirviendo así como centinelas periféricos en la red de vigilancia inmunitaria. Las células TRM CD8+CD69+CD103+ son el subtipo mejor caracterizado que se desarrolla en la epidermis. Los mediadores locales, como la IL-15 y el TGF-β, son necesarios para la formación de una población de células TRM de larga vida en la piel. Son capaces de reconocer a las células infectadas por virus, proliferan in situ en respuesta a antígenos locales y no migran fuera de la epidermis. Las células TRM proporcionan una respuesta inmediata y altamente específica contra los patógenos que reinfectan los tejidos periféricos. En personas propensas a generar respuestas de hipersensibilidad de tipo retardado (celular o de tipo IV según la clasificación de Gel y Coombs) frente a compuestos químicos (denominadas “dermatitis alérgicas de contacto”, DAC), la aplicación tópica de estos sobre la piel provoca la activación y proliferación de células TRM CD8+ específicos en respuesta a dichos productos en el sitio afectado. También intervienen en la autoinmunidad, en la que son particularmente destructivas ya que, a diferencia de los antígenos extraños, los autoantígenos nunca se eliminan, sino que activan continuamente las células T TRM autorreactivas, como sucede en el vitíligo, la psoriasis, el lupus eritematoso cutáneo, la alopecia areata o la alopecia frontal fibrosante (Ryan GE, 2021). También están involucradas en la erupción cutánea fija por medicamentos y linfoma cutáneo de células T (CTCL). Las placas de psoriasis aparecen de manera recurrente en los sitios originalmente afectados. Tras la estimulación de la piel de pacientes con psoriasis, las células TRM CD8+CD103+CD49a- de la epidermis parecen reactivarse e iniciar la producción de IL-17A. Las células TRM CD8+CD103+CD49a+ autorreactivas que secretan IFN-γ están presentes en la piel lesionada con vitíligo. En la erupción fija por fármacos las células intraepidérmicas TRM CD8+ residentes desempeñan un papel importante en el desarrollo de daño tisular localizado. El CTCL se desarrolla en la piel mediante una expansión clonal de células TRM CD8+ epidérmicas transformadas con histología epidermotropa pagetoide (Tokura Y, 2021).

En la dermis, las células inmunes del sistema inmune innato, macrófagos (MΦ) y mastocitos (MTC), se sitúan alrededor de los vasos. Cuando se inicia la inflamación secretan citocinas y quimiocinas que activan el endotelio y facilitan la llegada de neutrófilos (PMNs), monocitos y linfocitos al foco inflamatorio provenientes de la circulación, con lo que se establece una comunicación rápida con la inmunidad sistémica. Para que esto ocurra, las células endoteliales (CE) de los vasos cambian su morfología, fenotipo y actividad, de manera que expresan nuevas moléculas de adhesión y secretan citocinas y quimiocinas que permiten a las células del sistema inmune circulantes adherirse a ellas y realizar la diapédesis y con ello el reclutamiento en el tejido dañado (Calabriso N, 2023). En el espacio dérmico perivascular también se activan las células dendríticas (CD) dérmicas que, a su vez, tras la migración a los ganglios linfáticos regionales activan in situ a las células T efectoras frente a patógenos. En el caso de contacto con un agente químico la sinapsis inmune daría lugar a una hipersensibilidad de contacto.

8.1.1.3. Los macrófagos (MΦ) son unas de las células inmunes más abundantes en la piel. Derivan de los monocitos de la sangre que provienen de la médula ósea. Actúan como células efectoras de la inmunidad innata por lo que se sitúan en la primera línea de defensa frente a las infecciones. Desempeñan también un papel muy importante en la cicatrización de las heridas (He P, 2024). Para ejercer estas funciones sufren una polarización adoptando 2 formas polares, M1 y M2 dependiendo de las señales ambientales (Apeku E, 2024). En la respuesta inmune frente a infecciones secretan citocinas y factores de crecimiento y tienen capacidad fagocítica por lo que pueden dirigir la orquesta de la inflamación (MΦ M1). En las fases iniciales de la cicatrización migran hacia la herida y se activan por citocinas, oxidantes, lípidos y factores de crecimiento secretados en el entorno. A medida que avanza ésta se produce una polarización y pasan a MΦ antiinflamatorios (fenotipos tipo M2) capaces de modular la reparación de la piel, la fibrosis y el cierre de la herida. Los MΦ “M1” son CD86+ y liberan citocinas proinflamatorias como la IL-12, IL-1β, IL-6, TNFα y la sintetasa de óxido nítrico inducida (iNOS), participan en la eliminación de patógenos y detritus celulares y facilitan la creación de una respuesta de tipo Th1. Por el contrario, los macrófagos M2 son macrófagos antiinflamatorios que intervienen en la resolución de la inflamación y contribuyen a la cicatrización de heridas al promover la angiogénesis. Los macrófagos de las heridas dérmicas alternan de forma activa y constante su fenotipo proinflamatorio (M1) y reconstructivo (M2). Los MΦ tipo “M2” son CD206+ y, además de promover la angiogénesis, inician la reparación de la matriz extracelular (MEC), la liberación de citocinas antiinflamatorias y la resolución de la inflamación. Los primeros tienen capacidad antitumoral y los segundos facilitan el desarrollo y crecimiento de los tumores. En la plasticidad de los macrófagos interviene la interacción con otras células como los adipocitos, las células inmunes infiltrantes (PMNs y diferentes subpoblaciones de linfocitos T) y los queratinocitos (Hassanshahi A, 2022). Los MΦ M2 son capaces de sintetizar metaloproteinasas de matriz (MMP) que modulan el fenotipo y la función de los macrófagos. Secretan cantidades elevadas de MMP-9 (gelatinasa-B) poco después de invadir la herida. Esta MMP puede escindir la integrina β2 (CD18) y el precursor de la proteína amieloide (APP) de los macrófagos modulando la función del propio MΦ. Los MΦ además pueden iniciar y ser efectores de la respuesta inmune adaptativa y tienen un importante papel en la tolerancia inmune, la fibrosis, la respuesta inflamatoria, la angiogénesis, la fagocitosis de células apoptóticas y el desarrollo de enfermedades autoinmunes (Yang S, 2023). El lipopolisacárido (LPS) bacteriano y el IFN-γ inducen la polarización de los macrófagos hacia el tipo M1, por lo que desempeñan un papel importante en la respuesta inflamatoria, fundamental para su actividad inmune innata y para los procesos antitumorales. Por el contrario, la polarización M2 puede ser inducida por la IL-4 y la IL-13 que tienen actividad antiinflamatoria y, por tanto, frenan la actividad inmune y facilitan la actividad cicatricial y fibrótica pero también facilitan la progresión tumoral (He P, 2024).

Macrófagos (modificada de Hassanshahi A, 2023).

 8.1.1.4. Los mastocitos (MCTs) son células inmunes derivadas de precursores hematopoyéticos que maduran en el microambiente tisular. Estas células se caracterizan por contener múltiples gránulos intracitoplasmáticos que son secretados al especio extracelular tras activarse, proceso que se conoce como desgranulación. Los gránulos secretores consisten en un núcleo gelatinoso formado por proteoglicanos y están cargados de heparina, sulfato de condroitina y aminas vasoactivas como la histamina y la serotonina, así como proteasas (triptasas, quimasas, carboxipeptidasa A3, β-hexosaminidasa y catepsinas) preformadas, que son liberados por desgranulación rápida (de 1 a 5 minutos). Una vez activados, los MTCs sintetizan de novo, a partir de fosfolípidos de la membrana celular (ej: fosfatidilcolina), mediadores lipídicos como la prostaglandina D2 (PGD₂), los leucotrienos LTC₄, LTD₄ y LTE₄ (con actividad vasoactiva lenta (entre media hora y una hora tras la activación del mastocito), y también numerosos mediadores proteicos que son liberados pasadas unas horas como citocinas (TNF-α, IL-4, IL-5, IL-13, IL-16, TGF-β, SCF), factores de crecimiento VEGF y NGF, y quimiocinas CCL2 (MCP-1) y CXCL8 (IL-8), con actividad activadora, proliferativa y quimiotáctica para eosinófilos, basófilos, monocitos, neutrófilos, y linfocitos T. Los MCTs también pueden secretar IL-31, una citocina particularmente pruritogénica, e IL-33, que aumenta el efecto de la secreción de histamina de los mastocitos y basófilos. Para la liberación de los contenidos se requieren señales de calcio, catabolismo de nucleósidos y reorganización de actina. La desgranulación de MTCs es inducida por la unión entrecruzada de un antígeno (p.ej., un alergeno) a IgEs previamente unidas a receptores FcεRI o tras la unión de anafilotoxinas (fracciones C3a, C4a y C5a liberadas tras la activación del complemento) o la sustancia P a sus receptores respectivos situados en la membrana citoplasmática. La unión de IgE a la membrana celular, en ausencia de entrecruzamiento de antígenos, induce la liberación de IL-6 y aumenta la liberación de MCP-1 y CXCL8 de los MTCs condicionadas por IL-4. Las respuestas de los MTCs se individualizan frente a ciertas bacterias de forma singular. P.ej., la Listeria monocytogenes induce desgranulación y altos niveles de liberación de CXCL8 y MCP-1, mientras que el comensal intestinal E. coli induce niveles más bajos de CXCL8 y MCP-1 sin desgranulación. En cambio, el S. aureus comensal de la piel induce PGD2 en niveles mucho más bajos, pero no induce la liberación de CXCL8 o MCP-1. Las respuestas de MTCs a las infecciones virales incluyen la producción de TNFα, IFN-I, IL-4, IL-13 y diferentes quimiocinas (Theoharides TC, 2019; Voss M, 2021). Así pues, todos estos mediadores vasoactivos, lipídicos, enzimáticos y proinflamatorios liberados por los MCTs modulan la actividad de una variedad de leucocitos inmunocompetentes, incluidos macrófagos, monocitos y linfocitos e intervienen en funciones homeostáticas como el flujo sanguíneo, la angiogénesis y la proliferación de fibroblastos, y por tanto en la remodelación del tejido durante la cicatrización de heridas (Benyon RC, 1989).

La abundancia de MCTs en la dermis humana, permite que estas células proporcionen un mecanismo de defensa inmediata eficaz en la piel (también en el intestino y los pulmones). Los MCTs se localizan alrededor de los capilares dérmicos donde ejercen de células centinela extendiendo sus filopodios a través de los espacios endoteliales para capturar IgEs circulantes. Son fundamentales en el desarrollo de las reacciones alérgicas de hipersensibilidad inmediata mediadas por IgE (urticaria, angioedema, rinitis, asma e incluso shock anafiláctico) y dermatosis alérgicas en general, pero también actúan como sensores de la inmunidad innata (defensa contra patógenos infecciosos, y neutralización de toxinas). Actúan como células efectoras frente a múltiples ectoparásitos con tropismo por la piel (sarna, piojos, picaduras, Leishmanias) junto a las células T citotóxicas (LTc) y los MΦ. También participan en la respuesta inmune adaptativa regulando la respuesta de los linfocitos T a través de la acción de las citocinas y quimiocinas que secretan tras su activación (Kritas SK, 2013). Se activan por el IFN-g y por otras citocinas como la IL-33, que ha sido implicada en la anafilaxia inducida por IgE y en la dermatitis atópica. Por otra parte, los mediadores vasoactivos como la histamina causan vasodilatación y fuga de plasma por separación de los poros endoteliales, lo que puede provocar hipotensión y shock anafiláctico. Los MCTs también pueden activarse por mecanismos directos no inmunes como algunos fármacos, alimentos, infecciones, factores ambientales, el estrés, metales pesados, así como neuropéptidos (hormona liberadora de corticotropina, neurotensina y sustancia P) y “señales de peligro” (Theoharides TC, 2019). A nivel de la piel, las aminas vasoactivas y las prostaglandinas puede estimular neuronas tipos C induciendo picor y rascado que ayuda a eliminar los parásitos cutáneos. Según la clasificación de Gel y Coombs se trata de una respuesta anafiláctica mediada por IgE de hipersensibilidad inmediata o de tipo I, o bien también por activación directa de los mastocitos (o anafilactoide) sin la participación de IgE. Un ejemplo también de este tipo de respuesta es el observado en el Prick test en las pruebas de alergia realizado en alergología.

8.1.1.5. Los granulocitos neutrófilos (NTF) son los leucocitos más abundantes en el cuerpo humano. Forman parte del sistema inmune innato y su principal función es la destrucción de los microrganismos patógenos (bacterias, virus u hongos) de una forma rápida e inespecífica y sin exposición previa al microorganismo. La interacción entre el NTF y el patógeno conduce a la muerte de éste como punto final de un proceso que se inicia con la quimiotaxis y el reclutamiento, la transmigración, la activación en la piel. La destrucción del microorganismo se consigue tras la fagocitosis de éste y/o la desgranulación extracelular de los gránulos (Rungelrath V, 2020). Suelen fagocitar los microrganismos previamente “marcados” por la unión a su membrana de inmunoglobulinas o fragmentos de complemento, proceso conocido como opsonización. Una vez fagocitados, la vesícula fagocítica se fusiona con los gránulos formando lo que se conoce como fagolisosoma. Los gránulos contienen enzimas como la G-6-P-deshidrogenasa y la mieloperoxidasa que conducen a lo que se conoce como estallido oxidativo, es decir a la formación de radícales de oxígeno (ROS) que son altamente lesivos para los patógenos y que acaba destruyéndolos dentro del fagolisosoma. Los NTF son el primer tipo de leucocitos que llegan a los tejidos infectados y muestran potentes funciones microbicidas, por lo que siempre han sido considerados la primera línea de defensa. Tras destruir los patógenos invasores los NTF mueren silenciosamente en el lugar de la infección. La destrucción de los microorganismos también puede producirse en el espacio extracelular, mediante la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (NET). Las NET son complejos de proteínas histonas y ADN descondensado recubiertos con enzimas proteolíticas que se liberan al espacio extracelular para atrapar patógenos y ayudar en su eliminación, en un proceso conocido como “NETosis” (Meier A, 2024). Las TEN también se pueden formar en el microambiente tumoral y contribuir a la reacción inmune antitumoral (Mousset A, 2024). Los NTF, por sus propiedades proinflamatorias, pueden producir daño tisular. También pueden actuar como células accesorias de las APCs durante la inducción de la inmunidad adaptativa, facilitando un reconocimiento más rápido los antígenos derivados de patógenos y mediante la producción de citocinas proinflamatorias que modularían la activación de las APCs (Marcinkiewicz J, 2020). A través de este proceso también podría actuar en la respuesta inmune contra el cáncer y regulando otros procesos como en la reparación de heridas o la autoinmunidad (Liew PX, 2019; Rosales C, 2020).

8.1.2. Las Células Presentadoras de Antígeno

A caballo entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa existen un grupo de células cuya función es la de inducir una respuesta más específica contra el patógeno, cuando la capacidad de la inmunidad innata para controlar la infección es insuficiente. Estas células encargadas de inducir la inmunidad adquirida se conocen con el nombre de Células Presentadoras de Antígeno (APCs). Las principales células APCs son las células dendríticas y las células de Langerhans de la piel, aunque también pueden ejercer funciones APCs los macrófagos y los linfocitos B.

8.1.2.1. Las células dendríticas (DCs) representan un 10% de los leucocitos humanos, son HLA-DR+, carecen de marcadores de células T y B y pueden estimular eficientemente a los linfocitos para inducir la respuesta inmune adquirida. Se originan a partir de sus progenitores hematopoyéticos CD34+ en la médula ósea y para su crecimiento y su activación son esenciales el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) (Schmitt D, 1994). Salen de la médula ósea en forma de pre-DCs, viajan por la sangre y colonizan los órganos linfoides y los no linfoides como la piel, donde se diferencian en DCs en reposo que actúan como células centinela. Las DCs, al igual que otras células del sistema inmune (p.ej., las células de Langerhans, los macrófagos, o los linfocitos B), también expresan a nivel de su membrana (y en el citoplasma) los denominados PRRs (pattern recognizing receptors) que actúan como receptores de alarma, ya que son capaces de reconocer la presencia de patrones moleculares que se repiten en los patógenos, conocidos abreviadamente como PAMPs (Pathogen-associated molecular paterns). Entre los PAMPs destacan los lipopolisacáridos, polisacáridos complejos, glucolípidos, lipoproteínas, flagelina o β-glucanos que se encuentran presentes de forma extensiva en paredes de bacterias, virus y hongos.

También son PAMPS los ácidos nucleicos propios de estos patógenos, como p.ej., el ADN bacteriano con secuencias repetidas CpG no metiladas y el ARN bicatenario vírico. Los PRR incluyen los receptores de superficie celular TLR (Toll like receptor) o CLR (C-type-lectin recptor) que detectan ligandos extracelulares o internalizados. También incorporan sensores citoplasmáticos como los receptores tipo RIG-I y los de tipo NOD (Nod like receptors) y los sensores de ADN citosólico que detectan la invasión por virus y algunas bacterias intracelulares. Cuando se enciende la señal PRR cambian las propiedades de las DCs y la capacidad para transmitir señales a otras células inmunitarias e instruir respuestas inmunitarias adaptativas específicas de antígenos. Los PRRs también pueden responder a señales de peligro conocidos como “patrones moleculares asociados a daño” (DAMPs) expresados en células malignizadas, dañadas y en estado de estrés. Así pues, la capacidad de las DCs para iniciar la inmunidad adquirida contra patógenos depende de la activación de PRRs al interaccionar con PAMPs (y DAMPs) que se encuentren en el microambiente tisular. La activación se acompaña de migración de las DCs desde la piel a los ganglios linfáticos regionales (GLr) a través de los vasos linfáticos aferentes gracias a que la célula incrementa la expresión del receptor de quimiocinas CCR7 que es lo que permite la quimiotaxis al GLr. Existen también DCs residentes en los GLr que se activan gracias a la captación de Ag transportados por la linfa. Con la activación, las DCs incrementan la capacidad de procesar y presentar antígenos fagocitados, a través del aumento de expresión de las moléculas de MHC de clase I y II. Junto con el aumento de expresión de las moléculas de MHC, incrementan la expresión de moléculas coestimuladoras CD80, CD86 y CD40, y de moléculas de adhesión, todo ello con el único objetivo de poder interaccionar y activar los linfocitos T. Una vez llegan a los GLr, las DCs interactúan con los linfocitos T CD4+ y CD8+ que se encuentran allí, dando lugar a la sinapsis inmunológica entre la DC y el linfocito T (LT) virgen o naïve al que tras esta interacción se convierte en LT efector / memoria y, por consiguiente, se inicia la respuesta inmune adquirida (Patente TA, 2019). La sinapsis inmunológica se estructura a través del entramado de moléculas que interactúan entre ambas células. Por parte de las DCs, las moléculas del MHC y, por parte del linfocito T, el TCR. Además, ambas células expresan un gran número de moléculas coestimuladoras y de adhesión que se unen durante el reconocimiento antigénico y que forman parte también de dicha sinapsis. Esto proporciona una interacción fuerte, estable y duradera entre ambas células que en último término permite la activación plena del linfocito T. En este contexto, la APC secreta citocinas que inducen la activación y diferenciación del linfocito T. Según qué tipo de citocinas secrete la DC, el linfocito T adquiere un fenotipo y función determinado, de manera que la respuesta que finalmente se desarrolla es la más efectiva contra el patógeno. Así pues, según el desencadenante y los estimulos inducidos a través de los PRRs, las DCs pueden madurar para instruir la diferenciación de diferentes clases de células T efectoras: células LTc, Th1, Th2 y Th17 o Treg (Cabeza-Cabrerizo M, 2021).

Se han descrito varias subpoblaciones de DCs con diferentes capacidades de actuación. Las células dendríticas convencionales o clásicas (cDC) tienen un nicho residente en la dermis (Cabeza-Cabrerizo M, 2021). Están conectadas a una red de células epiteliales y estromales, que les brindan soporte estructural, factores de crecimiento, contacto con el ambiente externo y con el microbioma de la piel. Esta red celular y los factores que secretan, modulan el fenotipo y la función de las cCDs (Ronchese F, 2020). Otra subpoblación de DCs son las células dendríticas plasmacitoides (pDC) con actividad antiviral a través de su capacidad de detectar la presencia de estos patógenos por medio de PRRs endosomales que inducen su activación y su función APC, y también a través de la capacidad de producir interferones de tipo 1 bloqueantes de la replicación viral. Las células de Langerhans (LC) son células dendríticas sésiles que se localizan en la capa basal y suprabasal de la epidermis. Con sus dendritas alcanzan todo el espesor de la misma. Constituyen un 2-4% de la población de células epidérmicas y se identifican por ser CD207+103+. En muchas ocasiones inician la respuesta inmune, aunque también pueden ser responsables de su cese activando los linfocitos T reguladores (células Treg). Contienen gránulos de Birbeck, orgánulos citoplasmáticos con forma de raqueta de tenis (Yousef H, 2023). Son células presentadoras de antígeno (APC) profesionales. Expresan en superficie moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) I y II, con las que presentan antígenos captados por la LC en la piel. Posteriormente, la LC migra al ganglio linfático regional donde, mediante la sinapsis inmune, se une a linfocitos T vírgenes o naïve capaces de reconocer el antígeno, presentado a través de las moléculas de MHC, de forma que estos se activan se convierten en linfocitos T helper (o efectores) específicos (Schmitt D, 1994).

Los monocitos, tras diferenciarse en macrófagos (MΦ), adquieren la capacidad de funcionar como sensores de peligro y de efectoras fagocíticas. Como sensores de peligro, tras su activación a través de los PRRs de membrana, adquieren la función APC y, por tanto, la capacidad de producir citocinas y de activar linfocitos T. Los MΦ, como efectores fagocíticos, tras su activación por el IFN-g secretado por linfocitos T CD4+ Th1, adquieren la capacidad de destruir los microrganismos fagocitados mediante la producción de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno dentro del fagolisosoma. Un ejemplo de este tipo de respuesta es la que se observa en la prueba de Mantoux o PPD. Días después de la administración intradérmica de la tuberculina, se observa la formación de estructuras granulomatosas formadas por MΦ en el centro rodeados por una corona de linfocitos T CD4+ Th1 que secretan IFN-g que los estimulan. Se trata de una reacción de hipersensibilidad retardada, celular o de tipo IV según la clasificación de Gel y Coombs.

8.1.3. Los péptidos antimicrobianos.

Junto con la barrera fisicoquímica epidérmica, los péptidos antimicrobianos (PAs) o péptidos de defensa del huésped (HDP, por sus siglas en inglés) constituyen la primera línea de defensa local y sistémica contra patógenos invasores. Los PAs pueden activar el sistema inmunológico del huésped al reclutar y activar macrófagos y mastocitos, induciendo la producción de quimiocinas. Además de su acción local antimicrobiana, se cree que también ejercerían su acción a nivel sistémico (Otvos L Jr, 2016). Entre los PAs se incluyen varios tipos de α/β defensinas, histatinas y derivados de las catelicidina como LL37. Tienen actividad de amplio espectro lo que es crucial para la defensa contra infecciones bacterianas o por virus, hongos y parásitos. La LL37, la única de la familia de catelicidinas en humanos, es un péptido de 37 residuos de largo que se encuentra en las células epiteliales de varios órganos (piel, tracto respiratorio, tracto gastrointestinal y testículos) y en los gránulos citoplasmáticos de macrófagos y neutrófilos. Además de causar la muerte canónica directa de los microorganismos patógenos, la LL37 ejerce otras actividades de defensa, incluyendo la modulación de la respuesta inflamatoria, la quimioatracción y la cicatrización de heridas infectadas. Además, se ha observado que la LL37 y sus péptidos derivados tienen también propiedades anticancerígenas y antiamiloidogénicas (Bhattacharjya S, 2024).