8.1. El sistema inmune cutáneo

La piel también es la primera línea defensa frente a multitud de patógenos externos (bacterias, virus, hongos y parásitos) y alergenos ambientales. Para ello cuenta con el sistema inmune cutáneo (SIC), compuesto por células inmunes residentes especializadas que se apoyan en las células estructurales (queratinocitos, fibroblastos, células endoteliales o neuronas). Contribuyen igualmente las células inmunes circulantes que son reclutadas por quimiocinas hacia el foco inflamatorio (Tay SS, 2013). La inmunidad se integra en la estructura de la piel y en sus funciones, disponiendo de nichos donde las células inmunes residen y van aprendiendo mientras generan memoria y afinan las estrategias de defensa (Naik S, 2022).

Además, el sistema inmune (SI) coopera activamente en la restauración de la integridad de los tejidos, participando en las fases iniciales de la cicatrización de las heridas, realizando tareas de fagocitosis de bacterias y detritus celulares y secretando citocinas para activar los fibroblastos y sintetizar colágeno. Es importante, asimismo, en la lucha contra el cáncer al generar una respuesta contra células antigénicamente “diferentes” que sintetizan y “presentan”, en el contexto del CMH de clase I, proteínas mutadas.

Cada capa de la piel alberga y sostiene un nicho inmunológico que funciona en red con las células del entorno. Las células estructurales secretan factores quimiotácticos para el reclutamiento, la retención, la activación y la supervivencia de las células inmunes actuando sobre sus receptores. A su vez, las células inmunes proporcionan al tejido en que residen señales específicas que contribuyen a la función del tejido (Naik S, 2022).

La piel posee mecanismos de acción rápida para reaccionar ante infecciones y agresiones (sistema inmune innato, SII) que sirven como sistema de defensa veloz, aunque inespecífico. La inmunidad inmediata comprende un grupo de células residentes que secretan mediadores solubles (citocinas y quimiocinas) inmunorreguladores y proinflamatorios. También incluye células sanguíneas, que alcanzan la piel en respuesta a quimiocinas, y los péptidos antimicrobianos o de autodefensa (Bennett MF, 2008).

En determinados casos, para combatir algunas infecciones o rechazar químicos ambientales puede ser necesario producir una respuesta inmune adaptativa o adquirida, más precisa y específica, de una memoria más duradera, aunque tarda varios días en desarrollarse. Las células presentadoras de antígeno profesionales (APCs) son las responsables de la inducción de la inmunidad adaptativa. El conjunto de APCs está formado por las células dendríticas (CDs), los macrófagos (MΦ), los linfocitos B y, en la piel, también las células de Langerhans (LC). Estas células se activan durante la respuesta innata y por ello son las encargadas de sustentar el puente que se establece entre la inmunidad innata y la adaptativa durante las respuestas del sistema inmune. Las APCs poseen en su pared celular un conjunto de receptores que se conocen con el nombre de PRRs (del inglés Pattern Recognition Receptors) que detectan la presencia de moléculas solo presentes en microorganismos. Es decir, reconocen patrones moleculares comunes que se encuentran en la superficie (p.ej., lipopolisacáridos, LPS) o en el interior (p.ej: DNA bicatenario, RNA monocatenario) de los patógenos pero no en los tejidos y células del huésped. Cuando eso ocurre, las células APCs se activan, incrementan su actividad fagolisosómica, e incrementan la expresión de un grupo de moléculas cuya función es la de activar los linfocitos T, como son las moléculas del Sistema Mayor de Histocompatibilidad (MHC) y las moléculas coestimuladoras tales como las moléculas B7.1 y B7.2, conocidas también como CD80 y CD86, respectivamente.

Existen dos clases de moléculas de MHC, las de clase I y las de clase II. Las moléculas del MHC de clase I tienen la función de unir pequeños fragmentos de proteínas o “epítopos” (fragmentos peptídicos de 8 o 9 aminoácidos) que se encuentran en el citoplasma celular. La unión de las moléculas de MHC de clase I con los epítopos se produce en el retículo endoplasmático y de ahí pasan por el Golgi antes de llegar finalmente a la membrana citoplasmática de la APC donde son “presentados” a los linfocitos T. En cuanto a las moléculas de MHC de clase II, estas tienen la función de unir epítopos procedentes de la digestión de las proteínas de los patógenos y de otras proteínas solubles fagocitadas por la APC. Este fenómeno es conocido como procesamiento antigénico, y se produce en varias etapas en el fagolisosoma y otros compartimientos intracelulares afines a estos. Posteriormente, al igual a como ocurre con las moléculas de MHC de clase I, los complejos MHC de clase II con los epítopos son dirigidos a la membrana citoplasmática donde son “presentados” a los linfocitos T. Existe una vía de presentación conocida como presentación cruzada en la que epítopos de antígenos extracelulares fagocitados son presentados a través de las moléculas de clase I.

La respuesta inmune adaptativa (RIA), que proporciona una protección duradera, requiere de la participación de los linfocitos (o células) T y B, que en último término son los responsables de inducir la respuesta final contra los patógenos que nos afectan. Dentro de la población de linfocitos T, podemos distinguir dos subpoblaciones de linfocitos T, los CD4+ y los CD8+ que además de diferenciarse por la expresión en su superficie de una de estas dos moléculas, se diferencian también funcionalmente. Cada uno de los miles de millones de linfocitos T y B que albergamos, tiene la particularidad de ser diferente debido al hecho que expresan en la superficie celular un tipo de receptor (de célula T, TCR, o de célula B, BCR), que se genera por modificaciones somáticas durante la ontogenia de estas células de forma individual e independiente. Estos cambios génicos permiten que cada linfocito T y B tenga un solo tipo de TCR o BCR con capacidad de reconocer un número muy reducido de epítopos (por no decir un solo epítopo). Eso significa que un ser humano adulto puede llegar a albergar entre 10¹²-10¹⁴ linfocitos T y B distintos y cada uno de ellos con una “especificidad antigénica” distinta determinada por su TCR o BCR. Es por ello que la mayoría de los seres humanos albergamos linfocitos T y B capaces de reconocer específicamente a epítopos procedentes de “todos” los antígenos que se encuentren en la naturaleza excepto frente a antígenos propios (o autoantígenos). En este caso, por un conjunto de mecanismos conocidos como “selección clonal”, los linfocitos autoreactivos son destruidos durante la ontogenia.

Es importante señalar que los TCRs de los linfocitos T CD8+ reconocen los epítopos de antígenos en el contexto de las moléculas de MHC de clase I, mientras que los linfocitos T CD4+ lo realizan en el contexto de las de clase II. Por el contrario, los linfocitos B reconocen los epítopos de los antígenos a través de su BCR, directamente sin necesidad de ser presentados por moléculas del MHC, y su reconocimiento es independientemente de que estos se encuentren de forma soluble o formando parte de un complejo molecular en la superficie celular. Si el reconociendo de un antígeno por parte de un linfocito B, se produce en un microambiente inflamatorio concreto como el que tiene lugar en los órganos linfoides secundarios (ganglios linfáticos, bazo), donde participan un subgrupo de linfocitos T CD4+, este linfocito B acaba diferenciándose en una célula plasmática productora de inmunoglobulinas (anticuerpos) contra dicho antígeno. Dichas inmunoglobulinas corresponden exactamente al BCR que la célula plasmática secreta de forma soluble.

A las respuestas contra antígenos llevadas a cabo por linfocitos T se las conoce como “respuestas celulares” o “inmunidad celular” mientras que las llevadas a cabo por linfocitos B que acaban en células plasmáticas secretoras de inmunoglobulinas se las conoce como respuestas humorales o “inmunidad humoral”. Los anticuerpos, el complemento, las citocinas y quimiocinas son la base de esta respuesta humoral. La citocinas y las quimiocinas participan de manera crucial en las respuestas tanto innatas como adaptativas. También intervienen en el reclutamiento celular, la actividad microbicida, la activación celular, la polarización de las células inmunes y en las interacciones entre estas y las células estructurales (Esche C, 2005).