8.4. Regulación de la respuesta inmune

La piel está continuamente expuesta a agresiones externas (físicas, químicas y/o de microrganismos patógenos) de las que nos protegen las células inmunes residentes, interactuando entre sí y orquestando diversas respuestas inmunoinflamatorias cutáneas. Para que estas reacciones y el daño tisular originado no sea excesivo, la piel posee sistemas reguladores que las afinan. En el caso de la respuesta contra patógenos, el equilibrio se consigue gracias a la presencia de diversas células con funciones inmunosupresoras entre las cuales sobresalen los linfocitos T reguladores (Tregs).

Los Tregs, actúan mitigando el daño tisular ocasionado por un exceso de repuesta inmunoinflamatoria originada para hacer frente al patógeno. Su activación depende de un bajo nivel de persistencia del estímulo que, a su vez, sirve para mantener un cierto grado de resistencia a las reinfecciones. La acción de los Tregs se lleva a cabo mayoritariamente por la acción de las citocinas inmunosupresoras IL-10 y TGF-b que estos secretan. Son los linfocitos responsables principales de la supresión inmune y, por ello, piezas fundamentales para la prevención de las enfermedades autoinmunes; una desregulación y/o disminución de estas células puede dar lugar a la pérdida de la autotolerancia. Se caracterizan por la expresión del factor de transcripción Foxp3, y niveles altos de CD25 a nivel de la membrana celular. El CD25 es el receptor de alta afinidad de la IL-2, la citocina que actúa como factor de crecimiento de los linfocitos T. Los Tregs se generan a nivel del timo a partir de timocitos con características autoreactivas. También pueden generarse Tregs fuera del timo en los órganos periféricos (Tregs periféricos, pTregs), o in vitro, recibiendo en este último caso el nombre de Tregs inducidos (iTregs) (Kanamori M, 2016).

Tienen también funciones supresoras de la respuesta efectora antitumoral otra células como los macrófagos M2, las células supresoras mieloides (MDSCs), las células dendríticas tolerogénicas y las células B reguladoras (Eggenhuizen PJ, 2020). Otras de las células a las que se las ha atribuido funciones reguladoras son los mastocitos. Se postula que además de sus funciones efectoras inflamatorias, participarían también en la función contraria, en el mantenimiento de las células T/B reguladoras y en la expresión de la vía inhibidora PD1/PDL1. Con ello limitan la inflamación excesiva en dermatosis inflamatorias, como la dermatitis de contacto y la atópica. Las funciones reguladoras de los MTC también pueden estar implicadas en los mecanismos de escape de las respuestas antitumorales en algunos cánceres, como el melanoma (Honda T, 2022). Por ello, la infiltración del tumor por células reguladoras supresoras se asocia a un mal pronóstico mientras que su eliminación mejora la respuesta inmune antitumoral.

También se alcanza una supresión de las respuestas efectoras y, con ello, la finalización de la respuesta inmune, a través de la expresión de diversas moléculas de la membrana celular que frenan la acción citolítica / efectora de los linfocitos T. Entre ellas destacan unas moléculas con funciones inhibidoras que conocemos con el nombre de puntos de control (checkpoint en inglés) entre los cuales destaca la vía inhibitoria mediada por la proteína 1 de muerte celular programada y su ligando (vía PD1/PDL1 o PDL2). En condiciones fisiológicas, estos mecanismos de regulación tienen su razón fisiológica de ser. Así, la eliminación de estas vías de supresión de la respuesta inmune puede provocar la pérdida de tolerancia a lo propio y el desarrollo de la autoinmunidad. Sin embargo, estas vías de control han resultado ser de especial relevancia en la supresión de la respuesta inmune frente a los tumores, razón por la cual esta vía actualmente es una de las dianas principales de la inmunoterapia del cáncer.

Se ha propuesto que la vía PD-1/PD-L1 llevaría a cabo su actuación a través de dos mecanismos distintos: 1) la promoción y el desarrollo de los linfocitos Treg, y 2) la inhibición directa de los linfocitos T autorreactivos que han escapado a la periferia. El primer mecanismo lo realizaría mediante la expresión de PD-L1 tanto en células hematopoyéticas como en las no hematopoyéticas lo que conferiría a esta molécula la capacidad de promover el desarrollo y mejorar la función de los Treg en órganos y tejidos linfoides que son objetivos de ataques autoinmunes en lugares de privilegio inmune, en especial en lugares donde está presente la citocina inmunosupresora TGF-β (Francisco LM, 2010). El segundo mecanismo lo realizaría bloqueando la acción citotóxica directa de linfocitos T autoreactivos frente a células propias. La molécula PD-1 se expresa principalmente en la membrana citoplasmática de células inmunes en condiciones de exposición crónica a antígenos (p.ej., linfocitos T y B activados, células NK, macrófagos, y células dendríticas).

El ligando principal de PD-1 es la molécula (PD-L1, B7 homolog1 o B7-H1). Se expresa principalmente en células en estado de estrés en tejidos inflamados, infectados o neoplásicos. También se expresa en las células inmunes del infiltrado tumoral (macrófagos, linfocitos T y B activados, o APCs) y en algunas células epiteliales, en particular en condiciones inflamatorias. La expresión de PD-L1 en los linfocitos T CD4+ infectados por el virus VIH y en las células tumorales les permite “escapar” de las respuestas de linfocitos T CD8+ citotóxicos específicos anti-VIH y antitumorales, respectivamente. En el infiltrado tumoral, la expresión de PD-L1 en las células neoplásicas se asocia a un entorno inmunológico rico en linfocitos T CD8+ citotóxicos y a una alta producción de citocinas Th1 (principalmente IFN-g). Se ha observado que el IFN-g provoca la sobreexpresión de PD-L1 en células de cáncer de ovario, lo que favorece la progresión de la enfermedad. Los linfocitos T CD4+ Th1 y CD8+ y las células NK secretan IFN-g, que induce la expresión de PD-L1 en la superficie de las células tumorales diana. Al inhibir la acción de los linfocitos T CD8+ citotóxicos antitumorales que expresan PD-1, el PD-L1 expresado en las células tumorales actúa como un factor pro-tumorigénico en las células cancerosas (Han Y, 2020). Por el contrario, la expresión de PD-1 en los linfocitos Treg presentes en el microambiente tumoral y, por tanto, la inhibición de estos linfocitos T reguladores, reactiva la respuesta inmune antitumoral. Es decir, la inactividad de las células Tregs propicia la reactivación de las células T efectoras específicas antitumorales en los tumores (Iglesias-Escudero M, 2023).

Desde el punto de vista del diagnóstico anatomopatológico, la detección de la expresión de PD-L1 en las células tumorales o en las estromales asociadas a tumores es un biomarcador valioso para el pronóstico y en la predicción de la respuesta a la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales bloqueantes de la vía PD-1/PD-L1. La eficacia notable de la inmunoterapia con estos anticuerpos bloqueantes de inhibidores de puntos de control no está exenta de efectos adversos tales como la aparición de fenómenos de origen autoinmune y el rechazo de órganos trasplantados, además de la aparición de resistencia a estos fármacos. Asimismo, a pesar del hecho de que la terapia de bloqueo de inhibidores de puntos de control ha mostrado un beneficio clínico notable, las tasas de respuesta duraderas solo se encuentran en una minoría de los pacientes.