5.3. Enfermedades de los colágenos

Entre las enfermedades congénitas por alteración en las fibras de colágeno destacan los síndromes de Ehlers-Danlos (SED) que comprenden un grupo heterogéneo de afecciones monogénicas raras que se caracterizan por hipermovilidad articular, fragilidad cutánea y vascular y tejido conectivo friable. Están causadas por alteraciones en genes de la matriz extracelular y del colágeno humano. Se reconocen 14 subtipos que están causados por variantes en 20 genes diferentes, la mayoría de los cuales codifican los tipos de colágeno fibrilar I, III y V, o por enzimas modificadoras o procesadoras para esas proteínas o que pueden modificar las cadenas de glicosaminoglicanos o de proteoglicanos. Dado que el tejido conectivo está distribuido de forma ubicua por todo el cuerpo, las manifestaciones clínicas están presentes en prácticamente todos los sistemas orgánicos (Malfait F, 2020). El SED clásico se caracteriza por hiperextensibilidad de la piel, cicatrices atróficas, que semejan papel de pergamino e hipermovilidad articular generalizada. La piel es suave y aterciopelada y se extiende fácilmente al pellizcarla. Es frágil, con aparición de hematomas con mínimos traumatismos y la cicatrización es deficiente. Puede complicarse con inestabilidad articular, esguinces y subluxaciones, y alteraciones esqueléticas (escoliosis, pectus excavatus, genux valgus, pie plano). El diagnóstico de SED clásico se basa en la detección una variante patogénica heterocigótica en COL1A1, COL5A1 o COL5A2 mediante pruebas moleculares. Se hereda de forma autosómica dominante y aproximadamente el 50% de las personas diagnosticadas tienen un progenitor afectado mientras el otro 50% resultan de una variante patogénica de novo (Malfait F, 2024).

Entre las enfermedades adquiridas destacamos la esclerodermia, una enfermedad rara del tejido conectivo que se manifiesta por engrosamiento y endurecimiento de la piel. Se clasifica en dos categorías: la esclerodermia localizada o morfea que clásicamente presenta una evolución benigna y autolimitada y se limita a la piel y los tejidos subyacentes, con depósito de colágeno y posterior fibrosis; y la esclerosis sistémica que, además de la piel, tiene una afectación visceral variable. En ambos casos se trata de trastornos autoinmunes complejos que se caracterizan por inflamación, vasculopatía y fibrosis excesiva de la piel (y de múltiples órganos internos en los casos sistémicos). En las fases iniciales predomina el daño endotelial mientras que en fases avanzadas se aprecia un infiltrado inflamatorio que origina finalmente una reacción fibrótica. Un desequilibrio del sistema inmune innato y adquirido e conduce a la liberación de citocinas y quimiocinas, así como autoanticuerpos. Esta alteración inmune induce la activación de los fibroblastos que se convierten en miofibroblastos y éstos producen mayor cantidad de colágeno que da lugar a un tejido conectivo rígido y duro (Rosendahl AH, 2022). Según los criterios de clasificación de la esclerosis sistémica, desarrollados por el Colegio Americano de Reumatología (ACR) y la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR), para el diagnóstico de esclerosis sistémica es suficiente con detectar un engrosamiento de la piel de los dedos que se extienda proximalmente a las articulaciones metacarpofalángicas. Se puede confirmar por biopsia, aunque ésta no está incluida en los criterios diagnósticos y no se realiza de forma rutinaria por los médicos no dermatólogos. En la histología los primeros cambios detectados, tanto en la morfea como en la esclerodermia sistémica, son alteraciones microvasculares e inflamación crónica, mientras que en los estadios más avanzados predomina la fibrosis cutánea (Rongioletti F, 2018). Además de la piel, los órganos más comúnmente afectados son el tracto gastrointestinal, los pulmones, el corazón y los riñones (Krieg T, 1988), siendo la afectación pulmonar (fibrosis pulmonar, enfermedad intersticial) (Perelas A, 2020) y la renal (crisis renal esclerodérmica) (Scheen M, 2023) las que marcan el pronóstico.