3.1. La unión dermo-epidérmica y los desmosomas

Para mantener la cohesión de la piel, un tejido sometido constantemente a traumatismos mecánicos y a fuerzas de cizallamiento, se necesitan 1) estructuras que mantengan la cohesión de los queratinocitos entre sí (desmosomas) y, además, 2) la adhesión de la epidermis a la dermis, lo que se consigue mediante las estructuras localizadas en la unión dermo-epidérmica (UDE). Se denomina así a la región situada en la interfase entre la epidermis y la dermis. Comprende una red compleja de macromoléculas de matriz extracelular (MEC) y proteínas que conectan la parte inferior de la epidermis con la dermis subyacente. La UDE proporciona un soporte estructural a los queratinocitos, pero también representa un nicho para las señales que influyen en su comportamiento. Al microscopio muestra un patrón ondulado, que potencia la conectividad dermo-epidérmica y facilita el “diálogo” entre ambos tejidos mediante el intercambio de citocinas y señales. Tiene una rigidez óptima para la adhesión al tiempo que facilita una adecuada renovación y regeneración epidérmica (Roig-Rosello E, 2020). Ultraestructuralmente está formada por 3 regiones: la lámina lúcida, entre la membrana basal y la lámina densa o membrana basal propiamente dicha y la lámina subbasal.

Los queratinocitos basales se unen a la membrana basal (MB), mediante los hemidesmosomas (HD) y las adherencias focales (Martins-Green M, 2013) que atraviesan la lámina lúcida. Para que la piel tenga las propiedades mecánicas es fundamental que estas conexiones se formen adecuadamente. Los HD son un conjunto de proteínas estructurales que se sitúan en la interfase de tejidos sometidos a un elevado estrés mecánico. Están formados por proteínas transmembrana especializadas en la adhesión y el anclaje de las células basales a la MEC. Se unen proximalmente con el citoesqueleto de queratina, el filamento intermedio que proporciona consistencia a los queratinocitos, mientras que su dominio extracelular se fija a la MB. Intervienen también en la transmisión de señales mecánicas y en la regeneración de tejidos después de una lesión o en caso de envejecimiento (Ewald CY, 2023). En la adhesión también intervienen las integrinas, unas proteínas heterodímericas αβ transmembrana que se agrupan en la membrana plasmática de los queratinocitos basales. En su dominio intracelular se unen a la plectina, una proteína articulada del citoesqueleto de alto peso molecular (500 kD, codificada por el gen PLEC1). La plectina forma parte de la familia de las plaquinas. En la piel, la plectina es un mediador de la estabilidad mecánica de los queratinocitos, uniendo los filamentos intermedios a los HD (Kiritsi D, 2021). En condiciones fisiológicas, los queratinocitos basales muestran una elevada expresión de integrina α6β4, tetraspanina CD151 y los antígenos mayor (230 kD, BPAG1) y menor (180 kD, BPAG2, formado por colágeno tipo XVII) del penfigoide ampolloso. En su dominio extracelular los HD interaccionan con una proteína de la matriz extracelular de la MB, la laminina-332 (laminina 5) (Margadant C, 2010; Wang W, 2020).

Los hemidesmosomas y las adherencias focales intercaladas se extienden por toda la parte inferior de los queratinocitos basales y se van formando al tiempo que se despegan otros durante la migración celular (Turcan I, 2015). Son uniones diferentes y separadas, pero vinculadas ya que funcionan de manera coordinada para apoyar la migración celular dirigida y la interacción dinámica entre las células (Pora A, 2019).

La lámina o membrana basal (MB) propiamente dicha representa una red de soporte que contiene receptores para las integrinas adhesivas de los hemidesmosomas y es clave para mantener la homeostasis tisular, preservar el conjunto de células madre y para el establecimiento de señales de polaridad celular de la epidermis (Rousselle P, 2022). Está compuesta por matriz extracelular (MEC) sintetizada por los queratinocitos basales y los fibroblastos dérmicos (FBd). Contiene una compleja red de proteínas (laminina 5, constituida por tres subunidades polipeptídicas, alfa 3, beta 3 y gamma 2; ladinina, el autoantígeno en la dermatosis ampollosa lineal por IgA, colágeno IV), proteoglicanos y glucoproteínas que rodean y engloban todos los órganos, tejidos y células del organismo y les confieren sus propiedades estructurales. Ayuda a que las células se unan y se comuniquen con las células cercanas y desempeña una función importante en la multiplicación y el movimiento celular. También participa en la reparación del tejido dañado. Permite el paso de señales de comunicación dermo-epidérmica para la homeostasis de la piel. Contiene el “complejo de anclaje”, que asegura la estabilidad de la conexión y comunicación entre estos dos compartimentos. Las proteínas de este complejo proporcionan el enlace con las queratinas citoesqueléticas intracelulares de los queratinocitos así como la fijación a las proteínas del tejido conectivo de la dermis (colágeno III principalmente). Uno de los componentes clave del complejo es la laminina 5, que es esencial para la unión de las células epidérmicas. La laminina 5 inicia la formación de hemidesmosomas y proporciona una unión estable de la epidermis a la dermis (Nishiyama T, 2000). También acelera el ensamblaje de las membranas basales y puede mejorar la recuperación de la piel dañada. Permite igualmente que los inmunocitos migren a través de ella. P.ej. las células de Langerhans (CL) utilizan metaloproteinasas de matriz para salir por vez primera de la epidermis, pero utilizan los mismos agujeros para atravesarla en ocasiones sucesivas. Los poros de la MB se sitúan debajo de las uniones entre los queratinocitos y permiten la entrada y la salida de los inmunocitos hacia dentro y fuera de la epidermis, agrandando los poros preexistentes (Oakford ME, 2011).

Los proteoglicanos son macromoléculas polimórficas presentes en todos los tejidos de los mamíferos, incluida la piel y sus apéndices. Consisten en una proteína central a la que están unidas covalentemente una o más cadenas de glucosaminoglicanos. Se pueden dividir en proteoglicanos de la membrana basal, proteoglicanos pequeños ricos en leucina, proteoglicanos grandes que se agregan con hialuronano y proteoglicanos granulares intracelulares. Los proteoglicanos están presentes en todas las membranas basales, incluidas las que rodean el compartimento epitelial de los folículos pilosos. Además, y a diferencia de la dermis, la papila dérmica está enriquecida en componentes de la membrana basal, especialmente un proteoglicano que contiene condroitina 6-sulfato, BM-CSPG. Este proteoglicano puede desempeñar un papel en la estabilización de las membranas basales (Couchman JR, 1993).

Si se debilitan los hemidesmosomas, p.ej. por autoanticuerpos, se puede producir una enfermedad ampollosa crónica autoinmune generalizada que se conoce como penfigoide. La dermatosis ampollosa lineal por IgA, es un trastorno autoinmune caracterizado por ampollas subepidérmicas causadas por autoanticuerpos IgA dirigidos contra varios antígenos ubicados en la zona de la membrana basal de la piel. En un estudio sobre biopsias de 20 pacientes adultos con dermatosis ampollosa lineal por IgA se detectó que la tinción lineal fue positiva en el suelo de la ampolla para laminina 5 en el 65% y colágeno IV en el 90% de los pacientes, lo que denota que el sitio de separación en la mayoría de los casos de dermatosis por IgA lineal está por encima de la lámina densa (El-Domyati M, 2015). De un modo similar, la ausencia de alguna de las proteínas de anclaje dermo-epidérmicas, por un déficit congénito de algunos de los genes responsables, da lugar a un grupo de enfermedades graves que se conocen como epidermólisis ampollosas congénitas y que engloba más de 25 formas diferentes. La ausencia de estas proteínas origina erosiones y ampollas que aparecen con el mínimo roce (se denominan también dermatosis mecano-ampollosas). P.ej., las mutaciones en el gen COL7A1 (que codifica ColVII) causan EB distrófica, una enfermedad congénita ampollosa que cursa con erosiones, cicatrices y sinequias (Turcan I, 2015). La deficiencia de plectina causa epidermólisis ampollosa simple autosómica recesiva (EBS) una enfermedad de la piel con afectación de otros órganos, como los músculos y el tracto gastrointestinal. Además, una mutación puntual en el dominio de bastón de la plectina conduce a la EBS autosómica dominante, denominada EBS-Ogna (Natsuga K, 2015). Un déficit en el gen de la queratina 5 puede causar una EA simple o herpetiforme de Dowling-Meara (Casanova JM, 1987; Irvine AD, 1997). La plectina también puede ser atacada por autoanticuerpos circulantes en enfermedades ampollosas autoinmunes subepidérmicas y participa en diversas actividades celulares que contribuyen a la tumorigénesis (adhesión celular, migración y transducción de señales), siendo un potente impulsor de características malignas en muchos cánceres humanos (Gao K, 2023).

Finalmente, en el estrato subbasal, la MB está conectada al tejido conectivo dérmico mediante fibrillas de anclaje, consistentes en ColVII (Burgeson RE, 1997), que se extienden desde la lámina densa hasta el colágeno III de la dermis papilar con el que se entrelazan.