8.6. Sistema inmune y cáncer

El sistema inmune desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis tisular, el control de las infecciones y el desarrollo tumoral. La aparición del cáncer es el resultado de las mutaciones genéticas en células normales y la incapacidad de repararlas y de prevenir una proliferación desenfrenada de dichas células. Los trastornos genéticos que conducen a la tumorigénesis son variables, pero el sistema inmunológico desempeña un papel fundamental en la prevención de su desarrollo (Schrom KP, 2020). Denominamos inmunovigilancia del cáncer a la función que ejerce el sistema inmunitario de detección y eliminación de las células tumorales que espontáneamente pueden desarrollarse en un individuo. En la inmunovigilancia del cáncer intervienen tanto las células del sistema inmune innato (células NK, ILC, NTF y MΦ) como las del sistema inmune adquirido (linfocitos T y B).

8.5.1. La inmunidad innata frente al cáncer

Como en el caso de la defensa de las infecciones, los sistemas del reconocimiento de patrones (PRRs) de la inmunidad innata dirigen la inmunovigilancia frente a los tumores. La inmunidad innata es la primera línea de defensa frente a la proliferación descontrolada de las células tumorales. Los receptores PRRs reconocen señales DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) de células estresadas iniciando una respuesta efectora contra el daño tisular. Esto, junto a los sistemas supresores de tumores (señales de daño del DNA), promueve la formación de un microambiente tumoral (MAT) que puede favorecer (protumorigénico) o, por el contrario inhibir (antitumorigénico) el crecimiento tumoral. Los DAMPs tumorales (y/o señales estromales e inflamatorias) determinan cualitativa y cuantitativamente si predominan las señales pro-tumorales o antitumorales en el MAT. Mutaciones genéticas y epigenéticas del tumor o su estroma originan señales DAMP que son captadas por PRRs de la inmunidad innata asociada a los tumores. Así, la interacción entre PRRs y DAMPs transmite una señal activadora en las células de la inmunidad innata que puede ser antitumoral o pro-tumorogénica. Se ha descrito que algunos TLRs sensibles a los ácidos nucleicos (TLR3, 7, 8 y 9) estimulan las señales antitumorales innatas. Por el contrario, RIG-I y MDA-5 protegen las células tumorales de la apoptosis interactuando con Bcl2 en las mitocondrias. Estos sensores citosólicos contrarrestan las señales de muerte celular inducida por quimioterapia (Jinushi M, 2014).

En un MAT inflamatorio protumoral se reclutan leucocitos inmunosupresores como los MΦ tipo M2 que conforman un “microambiente tolerogénico”, al contrario de lo que ocurre en un MAT antitumoral en el que se reclutan predominantemente macrófagos antitumorales (MΦ tipo M1) que secretan citocinas y otros productos que inhiben la progresión tumoral. La polarización a MΦ tipo M2 en el microambiente tumoral facilita la invasividad del tumor y crean un microambiente con mayor densidad de microvasos, expresión de COX-2 (que refleja una mayor agresividad) y secreción de metaloproteinasas de matriz que remodela el colágeno y facilita la progresión del tumor (Rangwala S, 2011). Por otro lado, se ha observado que en presencia de ciertos carcinógenos químicos se produce una señalización a través de TLR4 en células mieloides que contribuye a la progresión de la inflamación pro-tumorogénica. También otros componentes de la inflamación asociada a tumores confieren a las células mieloides capacidades proangiogénicas y metastásicas a través del eje TLR2-NF-κB. En ocasiones, los TLRs sensibles a los ácidos nucleicos también pueden contribuir a los fenotipos pro-invasivos y metastáticos. Los sensores citosólicos de DNA inducen producción de interferones tipo I por células mieloides, creando un MAT activador de células Treg y supresor de células Th1 (Jinushi M, 2014).

Los NTFs y las MDSCs (Myeloid-derived suppressor cells) son reclutados del torrente sanguíneo al tumor por citocinas quimiotácticas procedentes del microambiente tumoral. Los NTFs pueden participar en la lucha contra las células cancerígenas del tumor primario e inhibiendo la producción de metástasis. Sin embargo, las MDSCs con muestra de fenotipo de células mieloides inmaduras, favorecen el crecimiento tumoral y la generación de metástasis mediante la producción de varios factores inflamatorios con actividad inmunosupresora (Lee SE, 2024).

Otro grupo importante de células de la inmunidad innata implicadas en la respuesta antitumoral son las células NKs conocidas también como “asesinas naturales” (natural killers). Las NK se activan sin exposición previa al tumor y no es necesaria la presentación de neoantígenos a través de las moléculas de MHC. Las NKs detectan la ausencia y/o reducción de la expresión de las moléculas MHC. Cabe aquí recordar que uno de los mecanismos de evasión tumoral a la respuesta del sistema inmune es la menor expresión de moléculas de MHC y, con ello, la dificultad mayor por parte de linfocitos T CD8+ citotóxicos de reconocer neoantígenos presentados a través de las moléculas de MHC. Por todo ello, se considera que las células NKs tienen gran relevancia in vivo en la defensa del huésped contra tumores y en la regulación del sistema inmunológico (Lanier LL, 2024).

Por último, otro grupo de células que actúan durante la formación de un tumor son los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), una población de células estromales con heterogeneidad fenotípica y funcional, que constituyen uno de los principales componentes del microambiente tumoral (MAT). A través de múltiples vías, los CAF activados pueden promover el crecimiento tumoral, la angiogénesis, la invasión y las metástasis, junto con la remodelación de la matriz extracelular (MEC) e incluso la quimio resistencia. Son uno de los factores clave en la promoción de la progresión tumoral. Las distintas poblaciones de células inmunes situadas en el interior de los islotes tumorales interactúan con los CAF, a través de la secreción de diversas citocinas, factores de crecimiento, quimiocinas, exosomas y otras moléculas efectoras, formando un MAT inmunosupresor que permite a las células cancerosas evadir la vigilancia del sistema inmunológico (Mao X, 2021).

8.5.2. Componentes celulares de la respuesta inmune adquirida frente al cáncer.

Se dice que las repuestas antitumorales de la inmunidad innata son inespecíficas, es decir se dirigen contra moléculas (DAMPs) que expresan las células cuando estas entran en estrés ya sea por una transformación maligna, por una infección microbiana, o por cualquier otro trastorno lesivo. Por el contrario, se dice que las respuestas antitumorales generadas por parte de la inmunidad adquirida son específicas, ya que van dirigidas contra secuencias cortas (epítopos) de proteínas propias alteradas (como consecuencia de las mutaciones en el ADN). Se trata de proteínas con secuencias de aminoácidos diferentes a las de la proteína original, y por ello pueden ser reconocidas, por parte del sistema inmunitario, como si se tratara de antígenos extraños al organismo. Por ello, y desde el punto de vista inmunológico, a estas proteínas propias alteradas, también se las denomina antígenos específicos de tumor o neoantígenos tumorales. De esta forma, las APCs activadas a través de los DAMPs captan, procesan y presentan a través de las moléculas de MHC de clase I y II los epítopos de estas proteínas mutadas que en último término inducirán la activación de linfocitos T CD8+ y CD4+ que específicamente reconocerán las células cancerosas. Actualmente es bien conocido que el sistema inmune adquirido tiene capacidad suficiente para detectar el cáncer por el reconocimiento específico de proteínas mutadas de las células malignas La mayoría de los tumores albergan entre 2 y 8 de estas mutaciones “conductoras” y diversas mutaciones “pasajeras” (que no contribuyen a la tumorogénesis). Habitualmente, en el carcinoma de mama, de colon o de páncreas se detectan unas 30–60 mutaciones (un 95% son mutaciones que afectan a un solo nucleótido, SNS, mientras que el 5% se trata de deleciones o inserciones). El melanoma metastásico y el carcinoma de pulmón de célula no pequeña acumulan más de 150 mutaciones. En el melanoma se han observado linfocitos T CD4+ que reconocen neoantígenos generados por una mutación puntual (isomerasa de triosa fosfato) o un reordenamiento alterado de los cromosomas (p.ej. fusión de un gen receptor de lípidos de baja intensidad con un gen de la fucosil-transferasa). También se han descrito linfocitos T CD8+ citotóxicos que reconocen mutaciones puntuales en el gen p16INK4a. Se han observado en el suero de pacientes con cáncer, asimismo, anticuerpos IgG específicos de tumor (Corthay A, 2014).

La implicación del sistema inmune en la evolución del cáncer se conoce desde hace años. Se ha comprobado que, en una primera fase, las células tumorales son eliminadas por completo por el sistema inmune innato y/o adquirido (fase de eliminación). Esta respuesta completa se ha observado tanto en tumores sistémicos como en el cáncer cutáneo (carcinomas de queratinocitos y melanoma). En ocasiones la eliminación del tumor no se produce o es incompleta, y se entra en un período en el que las células del sistema inmune mantienen bajo control el crecimiento tumoral (fase de equilibrio); el tumor está como “durmiente” en una fase latente que puede durar décadas. Cuando el combate se empieza a decantar a favor del tumor se produce la fase de escape. Generalmente en esta fase, el tumor se ha hecho menos inmunogénico, porque ha aprendido a adaptarse a la respuesta inmune o se ha producido una inmunodepresión sistémica del huésped o el microambiente tumoral (MAT) ha virado a protumogénico (incremento de leucocitos con actividad inmunosupresora y/o se produce la reducción de la presentación antigénica por un descenso en la expresión de las MHC clase I por parte de las células tumorales) (Rangwala S, 2011). En este sentido se ha descrito que, con el tiempo, y a medida que las células cancerígenas se van dividiendo, van acumulando selectivamente las mutaciones que les permiten evadir la destrucción inmune, fenómeno conocido como “inmunoedición”. P.ej., se ha descrito que las células tumorales pueden padecer mutaciones en los genes que codifican moléculas clave de la presentación antigénica, como las moléculas de MHC de clase I, o en el gen de la β2-microglobulina, lo que conduce a una pérdida parcial o completa de las moléculas de MHC clase I. Esto hace que los linfocitos T CD8+ citotóxicos antitumorales solo destruyan a aquellas células del tumor que expresan las moléculas de MHC de clase I y que por tanto conserven la capacidad de presentar los neoantígenos. Por tanto, por presión selectiva solo sobreviven aquellas células tumorales que padecen el defecto de expresión de las moléculas de MHC de clase I, y que, por ello, el sistema inmune será incapaz de destruir a través de linfocitos T CD8+ citotóxicos (Corthay A; 2014; Waddell N, 2024).

Las células tumorales, mediante modificaciones genéticas y epigenéticas, se autorreprograman y pueden utilizar el sistema inmune para producir un MAT inflamatorio y con actividad inmunosupresora que bloquea la respuesta antitumoral de linfocitos T CD4+ y CD8+ efectores / citotóxicos. En el MAT se secretan citocinas, enzimas y otras moléculas procedentes tanto del tumor como del propio infiltrado de células inmunes, las cuales generan las condiciones favorables de atracción de nuevas células del sistema inmune con actividad inmunosupresora e inmunoreguladora como las MDSCs (Myeloid-derived suppressor cells), MΦ de tipo M2, DCs tolerogénicas, y los linfocitos CD4+ Tregs. Este MAT inmunosupresor regula el lenguaje cruzado entre células tumorales y células inmunes asociadas al tumor, y hace que las células inmunes cambien de “supervisores fiables de la respuesta antitumoral” a “traidores notables que apoyan el crecimiento tumoral”.

Existe múltiples evidencias de la actividad antitumoral del sistema inmune. En primer lugar, los déficits de la respuesta inmune en las inmunodeficiencias primarias o adquiridas (infección por HIV), o los casos de inmunosupresión por fármacos (p.ej., el tratamiento inmunosupresor en trasplante de órganos sólidos (TOS) o en las enfermedades sistémicas), facilita el desarrollo del cáncer. En un registro de trasplantados renales se comprobó un incremento de riesgo de cáncer, en particular linfoma, en los tratados con ciclosporina A (Hoshida Y, 1997). En un registro nórdico de trasplantados renales se comprobó que el riesgo de cáncer era 3 veces mayor (cáncer de piel, linfoma no Hodgkin, pulmón o carcinoma renal) que en la población general y que 1 de cada 6 pacientes trasplantados desarrollaría cáncer dentro de los 10 primeros años post-trasplante (Benoni H, 2020). En otro estudio sobre 200.000 pacientes trasplantados de 42 países se comprobó que el riesgo de linfoma era 12 veces mayor en 10 años (Opelz G, 2004), en particular de los inducidos por virus de Epstein-Barr (VEB). En los pacientes con enfermedades sistémicas, como vasculitis y enfermedades autoinmunes en tratamiento con azatioprina, ciclosporina A o tacrolimus, se detectó un mayor riesgo de sarcoma de Kaposi y de linfomas (Pérez-Pascual JJ, 1992), razón por la cual actualmente se recomienda el cambio de tratamiento a micofenolato de mofetilo o a inhibidores de la rapamicina, por ser menos inmunosupresores. Se ha observado lo mismo con el uso de algunos fármacos denominados “biológicos”, en los que el riesgo de linfoma hepatosplénico es superior (Dahmus J, 2020). Por otro lado, en pacientes HIV+ con índices linfocitos T CD4+ bajos, existe un mayor riesgo de padecer carcinomas y linfomas relacionados con virus como el sarcoma de Kaposi (por HSV-8), el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin (VEB), el carcinoma anal y cervical (por papilomavirus) y el hepatocarcinoma (por VHC) (Rangwala S, 2011). Respecto a los carcinomas de queratinocitos, que son las neoplasias más frecuentes entre los TOS, se multiplica por 65 la incidencia de carcinoma espinocelular (CEC) y por 10 la incidencia de carcinoma basocelular (CBC). Hace ya décadas que se demostró que la inmunosupresión inducida por radiación UV se correlacionaba con el desarrollo de neoplasias cutáneas de una forma dosis dependiente. Tumores trasplantados a ratones inmunocompetentes fueron rechazados, pero crecieron sin control en especímenes inmunodeprimidos. Se ha observado que tras una exposición a rayos UV se reduce la función APC de las células de Langerhans, y con ello su capacidad de estimular las células Th1. Con la irradiación UV también se estimula la proliferación de linfocitos T Tregs CD4+ lo que conduce a una inmunosupresión local que facilita el desarrollo del cáncer de piel (Yu SH, 2014).

En segundo lugar, la cantidad y el tipo del infiltrado leucocitario detectado alrededor y en el interior de los tumores primarios se ha observado que es un factor pronóstico independiente en la agresividad del tumor y supervivencia de los pacientes. En muchos carcinomas comunes (ovario, colorrectal, pulmón de célula pequeña, esófago, mama) la cantidad de células del sistema inmune innato (ILC, eosinófilos, macrófagos, células NK) y adquirido (TILs, del inglés Tumor Infiltrating Lymphocytes), es decir los linfocitos T CD4+ y CD8+ y linfocitos B, presente en el MAT hace que el pronóstico varíe. Estos leucocitos que se encuentran en el microambiente tumoral (MAT) pueden tener un efecto citotóxico sobre las células cancerosas y en consecuencia reducir el crecimiento tumoral. Por el contrario, en otras ocasiones, este infiltrado leucocitario puede tener un efecto facilitador directo sobre el inicio, la promoción y la progresión de los tumores sólidos. Indirectamente, células del sistema inmune con funciones supresoras, y también mecanismos regulatorios implicados en la tolerancia inmunológica pueden favorecer la evasión inmune y, con ello, la progresión tumoral. El infiltrado leucocitario tiene, por tanto, un efecto dual.

Los avances recientes en el tratamiento del cáncer tienen como objetivo principal reducir el efecto supresor que padecen los linfocitos T efectores citotóxicos y que estos recuperen su capacidad de destruir de una manera consistente dichos tumores sólidos (Ye Z, 2024). Se trata de la utilización de “checkpoint inhibitors”, es decir anticuerpos monoclonales que bloquean las moléculas del “punto de control” inmune como CTLA-4, PD-1, o PD-L1. Para la activación de las células T naïve se requieren tres señales. La primera señal consiste en la estimulación del receptor (TCR) del linfocito T cuando este reconoce el antígeno en el contexto de las moléculas de MHC. La segunda señal corresponde a la estimulación proporcionada a través de las moléculas coestimuladoras, y en especial por la molécula CD28. Y la tercera señal es la que proporcionan las citocinas como la IL-2 que induce la activación y proliferación del linfocito T, o con la IL-4, IL-12, IFN-γ o la IL-17 entre otras que sirven para modular y fijar su fenotipo. Una vez activado, el linfocito T expresa moléculas coinhibitorias como CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) y PD-1 (programed death-1) que sirven para limitar su activación excesiva. Si con anticuerpos monoclonales impedimos la unión de CTLA-4 con su ligando o la unión entre PD-1 y PD-L1 desbloqueamos el efecto inhibidor de estas moléculas y, con ello, los linfocitos T adquieren de nuevo su capacidad de actuar como efectoras citotóxicas contra las células tumorales. Esta es la base principal de la inmunoterapia actual contra el cáncer, es decir la administración de anticuerpos monoclonales inhibidores de los puntos de control CTLA-4, PD-1, o PD-L1. P.ej., se ha determinado que bloqueando la función inhibitoria de CTLA-4 con ipilimumab, que restablece la actividad antitumoral de los linfocitos T, se consigue una prolongación de 4 meses de la supervivencia del melanoma metastásico y la supervivencia global a los 3 años, mientras que el bloqueo de PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) o de PD-L1 se consigue una respuesta parcial o completa acumulada del 18% en el cáncer de pulmón de célula no pequeña, del 28% en enfermos con melanoma y del 27% de los carcinomas renales de más de 1 año de duración. El bloqueo de los puntos de control inmunes potencia la respuesta antitumoral natural y proporciona otra evidencia de que evitar la progresión del cáncer es otra función primaria del sistema inmune (Corthay A, 2014).

Otro mecanismo supresor de la respuesta inmune específica antitumoral es la ejercida por las células T supresoras (Tregs), que se encuentran en el MAT. Las células Tregs FOXP3+ (factor de transcripción específico de linaje) son fundamentales en la tolerancia a auto-Ag y suprimen la respuesta inmune mediante la síntesis y secreción de IL10 y TGF-β. Así, se ha descrito que un incremento de Tregs en el infiltrado proporciona un peor pronóstico del carcinoma de mama, ovario, pancreático y hepatocelular. El 50% de células T del infiltrado del carcinoma espinocelular de la piel son Tregs FOXP3+. Un incremento de las Tregs favorece la progresión de queratosis actínica a un carcinoma escamoso y de un nevus benigno a melanoma (Rangwala S, 2011).

8.5.3. Sistema inmune y cáncer cutáneo

La piel es un órgano frontera, por lo que mantiene un grado elevado de actividad inmunológica, con abundantes células inmunes residentes y un fuerte reclutamiento de células inmunes sistémicas es caso de herida o infección. Sin embargo, a pesar de la constante vigilancia inmune, el cáncer cutáneo es una enfermedad frecuente, debido al efecto carcinógeno constante de la radiación UV y a la adquisición de mecanismos de evasión inmune por parte de las células cancerosas (Agudo J, 2021).

Los cánceres de piel son principalmente de 2 tipos: los carcinomas de queratinocitos y los melanomas. Entre los primeros destaca el carcinoma basocelular (CBC), y el carcinoma espinocelular o escamoso (CEC).

Los CBC son los tumores más prevalentes en pacientes con fototipo claro. Se presentan como tumores de aspecto traslúcido, del color de la piel o eritematoso que suelen aparecer en áreas de exposición crónica al sol como la cara, aunque también nacen en zonas de fotoexposición intermitente como el tronco. Su capacidad metastásica es prácticamente nula. En la cara suele manifestarse como una tumoración sólida que tiende a ulcerarse (CBC nodular). En el tronco suelen tener un centro plano y atrófico, con signos de regresión, mientras avanza periféricamente por un borde poco perceptible de células tumorales (CBC superficial, CBCs). El CBC puede sufrir una regresión espontánea por efecto del sistema inmune. La radiación UV, además de generar mutaciones en el ADN de los queratinocitos, también origina un entorno inmunosupresor que facilita la progresión del CBC. En el MAT, el CBC muestra un infiltrado de linfocitos T (y sus citocinas) que pueden promover o inhibir la supervivencia del tumor. Una pequeña proporción de CBC sufre una regresión espontánea parcial o completa (más evidente en los CBCs). Los linfocitos T CD4+ y CD8+ están presentes en cantidades significativamente mayores en la piel del CBC en regresión, que además muestran con incremento de expresión del receptor de IL-2 (un marcador de células T activadas) y la presencia de células NKs (TIA1+), hallazgos que nosotros hemos corroborado (García de la Fuente MR, datos no publicados). Estas células se han detectado alrededor y en el interior de los nidos tumorales en regresión, con citocinas propias de linfocitos T Th1 CD4+. Por el contrario, alrededor de nidos tumorales de CBC facial en progresión se han detectado linfocitos T reguladoras (Tregs) CD4+ CD25+ FOXP3+ constituyendo casi la mitad del infiltrado, y se ha observado una reducción de linfocitos T CD8+ en CBC de pacientes con enfermedad recurrente (Zilberg C, 2023).

El CEC clínicamente es similar al CBC, aunque tiene un crecimiento más rápido (CEC 1 cm en 1 año; CBC menos de 0,5 cm en 1 año). Suele presentarse como un nódulo eritematoso que con frecuencia presenta queratina compacta en superficie o se ulcera. Habitualmente tiene una escasa capacidad metastásica, aunque en ocasiones los CEC son agresivos, en particular en pacientes inmunodeprimidos. En estos pacientes el CEC es una fuente de morbilidad y mortalidad considerables debido a su mayor recurrencia y el posible potencial metastásico. Como en otras neoplasias malignas, los leucocitos que protegen contra el cáncer también “esculpen” su desarrollo, para que pierdan inmunogenicidad y puedan seguir proliferando. La radiación ultravioleta y virus residentes crónicos en la piel pueden ser factores de riesgo únicos para el desarrollo de CEC y el sistema inmune un factor clave de la respuesta frente a ambos (Bottomley MJ, 2019). La incidencia estimada en EE.UU. es de aproximadamente 1,8 millones anualmente. El tratamiento de primera elección es la cirugía, pero los casos agresivos con metástasis ganglionar pueden desembocar en muerte por la enfermedad y se necesitan tratamientos coadyuvantes. Se cree que el CEC provoca unas 15.000 muertes cada año (Saeidi V, 2023). En los CEC cutáneos se han identificado infiltrados de células NKs, ILC1 e ILC3 (Luci C, 2021). La exposición crónica a los rayos UV causa la activación de la señal TGFβ1/SMAD3 que contribuye a la degradación del colágeno y a la fotoinflamación inducidas por las metaloproteinasas; también provoca mutaciones genéticas en elementos clave de la vía del TGFβ, incluidos TGFβRI, TGFβRII, SMAD2 y SMAD4. Estas mutaciones causan una sobreexpresión de TGFβ en el microambiente tumoral del cáncer cutáneo e inflamación, angiogénesis, fibroblastos asociados al cáncer e inhibición inmune que al final resultan en mayor supervivencia del cáncer y metástasis por evasión del sistema inmune. Dada la alta carga mutacional inducida por los rayos UV y el MAT inmunosupresor observado en el cáncer cutáneo, el tratamiento combinado con un inhibidor de la señalización de TGFβ y un bloqueador de los puntos de control inmune podría revertir la evasión inmune y reducir el crecimiento tumoral (Ke Y, 2021).

El melanoma es una neoplasia maligna que deriva de los melanocitos. Las tasas de incidencia de melanoma están aumentando, particularmente en pacientes con fototipos claros. La mayoría de los casos están causados por la exposición a la radiación UV del sol o al uso de cabinas de bronceado. Se presentan habitualmente como una mácula fuertemente pigmentada e irregular que se desarrolla progresivamente. Presenta una histología característica. Se trata con escisión amplia, con márgenes predeterminados por el grosor del tumor (Breslow) (Long GV, 2023). Es uno de los tumores más inmunógenos debido a la elevada carga mutacional observada. La respuesta inmune frente al melanoma implica a un conjunto complejo de células y citocinas con las interacciones que conlleva, lo que es evidente en el infiltrado del tumor (Kalaora S, 2022). La respuesta inmune tiene un importante papel en los casos de regresión y, por tanto, en el pronóstico del melanoma. El MAT está compuesto predominantemente por linfocitos T, pero también intervienen los macrófagos, las células dendríticas, los mastocitos y las células NK, a través de la liberación de citocinas pro y/o antiinflamatorias y factores de crecimiento tumoral (Mignogna C, 2017). La respuesta inmune no impide, en un 15-20% de los casos, la recurrencia y la propagación metastásica, ya que el melanoma dispone de multitud de mecanismos para bloquear dicha respuesta. Las células tumorales pueden diseminarse tempranamente durante la progresión del melanoma y entrar en estado latente, lo que eventualmente conduce a metástasis en el futuro. El escape inmune y las metástasis dependen de una desdiferenciación similar a la transición epitelio-mesénquima (TEM). Existen “impulsores duales” que promueven simultáneamente entornos inmunosupresores y con tendencia metastásica (Shirley CA, 2024).

8.5.4. Inmunoterapia del cáncer

La inmunoterapia se considera el “quinto pilar” del tratamiento del cáncer, después de la cirugía, la quimioterapia, la radioterapia y la terapia dirigida. Consiste en la estimulación del propio sistema inmune (en especial linfocitos T CD8+ y células NKs) para controlar el crecimiento tumoral, preservando las células normales, y frenar las respuestas inmunosupresoras de los macrófagos y las células T reguladoras (Treg). La inmunoterapia ha mostrado ser efectiva en el tratamiento de varios tipos de cáncer (cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de estómago, leucemia linfoblástica aguda o el melanoma). Los inhibidores de puntos de control, los linfocitos T modificados con receptor de antígeno quimérico (CAR-T cells), los anticuerpos monoclonales, las vacunas contra el cáncer, las citocinas, la radioinmunoterapia y la terapia viral oncolítica se incluyen entre las modalidades de inmunoterapia del cáncer (Kumar AR, 2021). Se puede utilizar una única modalidad o realizar un tratamiento dual, teniendo en cuenta que las respuestas inmunosupresoras atenúan la inmunidad antitumoral después del tratamiento. Los tratamientos inmunoterápicos modulan el sistema inmunológico para potenciar la inmunidad antitumoral de tipo Th1 con producción de citocinas anticancerígenas como IFN-γ y TNF-α y la inhibición de la secreción de TGF-β, y la activación de linfocitos T CD4+ y CD8+ capaces de responder contra las células tumorales, y reducir la infiltración de células inmunosupresoras intratumorales (Chen L, 2021).

Las CAR-T cells se han utilizado con éxito para el tratamiento del cáncer hematológico. Con la mejora de la investigación sobre la terapia celular adoptiva antitumoral, los investigadores se han centrado en células inmunitarias distintas de los linfocitos T. Las células asesinas naturales (NK) actúan como barreras a la inmunidad natural. En comparación con la terapia con células adoptivas relacionadas con los linfocitos T, el uso de células NK para tratar tumores no causa enfermedad de injerto contra huésped, lo que mejora significativamente la inmunidad. Las células NK pueden actuar a través de varios mecanismos antitumorales. Actualmente, muchos ensayos clínicos antitumorales utilizan terapias adoptivas relacionadas con las células NK, de las cuales destacan aquellas que persiguen el uso de células NKs modificados con receptor de antígeno quimérico (Qi Y, 2024).

8.5.5. Inmunoterapia en el cáncer de piel

El tratamiento de primera elección en el CEC es la cirugía, pero, los casos agresivos con metástasis ganglionar, precisan tratamiento complementario como la radioterapia o los tratamientos sistémicos. Con la llegada de la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control inmune (cemiplimab y pembrolizumab), las tasas de respuesta han aumentado al 50%, una gran mejora respecto a los agentes quimioterapéuticos previos (Saeidi V, 2023). De manera experimental se está utilizando la transferencia adoptiva de células NK propias con resultados prometedores con enriquecimiento de las células NK e ILC1 secretoras de IFN-γ en el microambiente tumoral (Luci C, 2021).

El melanoma es uno de los tumores más investigados en el desarrollo de la inmunoterapia. Ello es debido a su alta carga mutacional, lo que aumenta su inmunogenicidad y la infiltración de células inmunes visible en el infiltrado de los tumores, en comparación con otros tipos de cánceres. Además de la cirugía con unos márgenes dependientes del Breslow, en pacientes con metástasis locorregionales irresecables o melanomas avanzados se recomiendan terapias sistémicas suplementarias (Long GV, 2023). En estos casos, para determinar la terapia inicial, se utilizan factores clínicos como el grosor del tumor, la LDH sérica y el estado de la mutación BRAF. En ocasiones se utiliza la radioterapia como complemento, pero el tratamiento adicional más utilizado es la terapia dirigida contra los oncogenes BRAF y MEK, en melanomas con BRAF mutado, o la inmunoterapia con agentes bloqueantes del punto de control inmune. Con los inhibidores de los puntos de control inmune (PD1 y CTLA4) se pretende reactivar un sistema inmunológico disfuncional para inducir la destrucción de células cancerosas por parte de los linfocitos T CD8+. Los inhibidores de puntos de control inmunológico, específicamente los anticuerpos anti-CTLA4 y anti-PD-1, también utilizados en el tratamiento de otros tumores, son particularmente efectivos en el melanoma avanzado, en el que se ha conseguido la regresión del tumor y el control duradero del cáncer a largo plazo en casi el 50% de los pacientes, en comparación con menos del 10% históricamente. Con el tratamiento combinado anti-CTLA4 y anti-PD-1 se consigue la tasa de supervivencia general a 5 años más alta de todas las terapias en el melanoma avanzado y tiene una alta actividad en las metástasis cerebrales del melanoma. Sin embargo, los inhibidores de los puntos de control inmune también pueden inducir efectos adversos (Immune-Related Adverse Events, irAEs) de origen autoinmune, en ocasiones de gravedad, que requieren un reconocimiento y tratamiento rápidos. Son seguros en pacientes VIH+ o en caso de hepatitis vírica, pero están contraindicados en pacientes con TOS ya que tienen una alta probabilidad de perder el órgano trasplantado (Carlino MS, 2021).