2.9.2. Tratamientos sistémicos

Para la dermatitis atópica moderada y grave (más del 7% de la superficie corporal) se pueden ensayar de tercera línea los tratamientos sistémicos: corticoides (siempre sólo en caso de brotes agudos y en ciclos cortos) o ciclosporina, aunque están siendo sustituidos por inmunosupresores biológicos contra las IL-4 y la IL-13 implicadas en la etiopatogenia de la DA como el dupilumab y, más recientemente, el tralokinumab, los inhibidores de la fosfodiesterasa (anti-PDE4) como la pomada de crisaborol, que se puede aplicar dos veces al día en pacientes mayores de tres meses (Kulthanan K, 2021), u orales como roflumilast y difamilast, o los inhibidores de la Janus quinasa tópicos (ruxolitinib y delgocitinib), o en comprimidos (Kleinman E, 2022). Los hallazgos preliminares sobre la eficacia y tolerabilidad de la mayoría de estos agentes son prometedores.

En caso de un brote agudo es preferible la ciclosporina a los corticosteroides sistémicos mientras que si se trata de un caso crónico se debe considerar la fototerapia antes que los inmunosupresores sistémicos como la ciclosporina, el metotrexato o la azatioprina. Entre los inmunosupresores biológicos, abrocitinib parece tener más eficacia que dupilumab, pero requiere una vigilancia más estrecha por la posibilidad de EA. Los “Jakinibs” como abrocitinib y upadacitinib, deberían usarse solo después del fracaso de otros agentes sistémicos, incluidos los biológicos (por ejemplo, dupilumab y tralokinumab). Los inmunosupresores biológicos y los “Jakinibs” estarían desplazando a los agentes antiinflamatorios/inmunosupresores sistémicos tradicionales (Wallace DV, 2022). El tratamiento antiinflamatorio sistémico con agentes biológicos como dupilumab y tralokinumab, o con inhibidores de la Janus quinasa como baricitinib, upadacitinib y abrocitinib o fármacos inmunosupresores convencionales está indicado especialmente en casos graves. El paciente debe participar activamente en la elección y planificación del tratamiento.

En embarazadas con DA grave y recalcitrante existe consenso en recomendar la ciclosporina A como el tratamiento sistémico a largo plazo de primera elección para la DA, añadiendo períodos cortos de prednisolona para el tratamiento de los brotes. Durante la lactancia se consideraron adecuados dupilumab y azatioprina. Puede ser apropiado discutir la continuación de un medicamento sistémico existente para la DA en una mujer si proporciona un buen control de la enfermedad y sus beneficios durante el embarazo superan sus riesgos. Las mujeres deben evitar los inhibidores de la Janus quinasa (JAK), el metotrexato y el micofenolato de mofetilo durante la fase previa a la concepción, el embarazo y la lactancia, y se recomiendan períodos de lavado específicos de la medicación. Para los hombres antes de la concepción: son apropiados ciclosporina A, azatioprina, dupilumab y corticosteroides; es deseable un período de lavado de 3 meses antes de la concepción para el metotrexato y el micofenolato de mofetilo; no hubo consenso sobre los inhibidores de JAK (Deleuran M, 2023).

Dupilumab es un anticuerpo monoclonal IgG que inhibe la IL-4 y la IL-13 y se ha incorporado recientemente a las guías de práctica clínica (GPC) para el tratamiento de la DA moderada-grave a partir de los 12 años (Kulthanan K, 2021). Se trata de un inmunosupresor biológico que se administra en forma de inyectables subcutáneos a unas dosis de ataque de 600 mg (2 viales) seguidos de 1 vial de 300 mg cada 2 semanas. Es un fármaco de uso exclusivo hospitalario y de precio elevado. En una revisión sistemática y metaanálisis para evaluar la seguridad y eficacia de dupilumab en adultos y niños/adolescentes se analizaron 14 ensayos (12 en adultos, n = 3817, y 2 en niños/adolescentes, n = 618) comparándolo con placebo. Dupilumab disminuyó la puntuación del EASI (diferencia de medias DM = -0,98), el SCORAD (DM = -31,56, y el prurito (pNRS, DM = -29,24). También se logró una reducción de al menos ≥75% en la puntuación EASI, en la puntuación de la IGA ≤1 y en ocho criterios de valoración adicionales. El perfil de seguridad fue comparable al del placebo (Koskeridis F, 2022). Algunas guías lo recomiendan como fármacos de tercera línea, después del fracaso de la terapia sistémica convencional (TSC) (corticoides sistémicos, ciclosporina, metotrexate) pero otras lo posicionan en segunda línea al mismo nivel de la TSC (Ghazal S, 2022). Existen informes que advierten sobre la aparición de casos de micosis fungoide (linfoma cutáneo T) en pacientes en tratamiento con dupilumab para la DA e, incluso, se han identificado algunos pacientes con progresión a síndrome de Sezary (Hamp A, 2023; Hamp A, 2023). Se han descrito igualmente algunos casos con placas en las que se detectaban infiltrados linfoides con clínica similar a la MF, aunque los hallazgos histopatológicos eran diferentes (distribución dispersa de linfocitos pequeños hipercromáticos en la epidermis superior con alteración del cociente CD4:CD8 y sobreexpresión de CD30, sin pérdida de CD2/CD3/CD5) que revertieron al suspender el tratamiento (Boesjes CM, 2023). Estos autores consideran que el tratamiento con dupilumab puede causar unos infiltrados linfoides reversibles y benignos, que imitan un CTCL, aunque tiene características histopatológicas distintivas (Boesjes CM, 2023).

Posteriormente se ha comercializado Tralokinumab, un anticuerpo monoclonal IgG4, totalmente humano, antiinterleucina-13, una citocina clave que provoca la inflamación periférica en la DA. Su utiliza a una dosis de 300 mg s.c. cada 2 semanas, comprobándose que el 38,9% los pacientes alcanzaban un IGA de 0 o 1 (frente a 7,1% con el placebo) y un 56,0% un EASI 75 a las 16 semanas (vs. 11,4%, con placebo) (P < 0,001). La mejora del prurito se consiguió en la semana 1, lo mismo que la calidad del sueño y el DLQI. La mayoría mantuvieron la respuesta en la semana 52 de tratamiento continuado (Wollenberg A, 2021; Blair HA, 2022).

Por otra parte, en la patogenia de muchas enfermedades inmunoinflamatorias como la DA, pero también de la artritis reumatoide, la psoriasis o la enfermedad inflamatoria intestinal está implicada la vía de señalización de las Janus cinasas (JAK). Esta vía se utiliza para transducir señales intracelulares (Serra López-Matencio JM, 2019). Los inhibidores de las JAK cinasas (“jakinibis”) bloquean la actividad de una o más de las enzimas de esta familia (JAK1, JAK2, JAK3, Tyk2), interfiriendo así con la vía de señalización JAK-STAT. El primer inhibidor de JAK que llegó a los ensayos clínicos fue tofacitinib, un inhibidor específico de JAK3 que actúa bloqueando la actividad de la IL-2, IL-4, IL-15 e IL-21 y, con ello, la diferenciación de las células Th2 lo que le hace eficaz en el tratamiento de enfermedades alérgicas. En los últimos años, han aparecido nuevos “jakinibs” orales (abrocitinib, baricitinib, filgotinib y upadacitinib) y tópicos (ruxolitinib, dergocinib) que han demostrado su utilidad en el tratamiento de estas enfermedades inmunoinflamatorias. Mejoran las manifestaciones cutáneas, como piel seca y agrietada, el enrojecimiento y otros síntomas de la DA, especialmente el picor. La IL-4, IL-13 e IL-31 y el TSLP, citocinas dependientes de esta vía, contribuyen en gran medida al prurito crónico de la DA y se transmiten a través de la vía JAK-STAT. Upadacitinib 15 mg, un inhibidor selectivo de la JAK1, es eficaz para el tratamiento de la DA moderada-grave, proporcionando una reducción del EASI ≤ 7 y de un ≤ 4 en la escala de calificación del prurito en un 73,0% y 69,4% de los casos, respectivamente, aunque cerca del 30% suspendieron upadacitinib debido a ineficacia o EA (Boesjes CM, 2023). La crema de ruxolitinib, un inhibidor selectivo de JAK 1 y JAK2, proporcionó buenos resultados primarios y secundarios en los ensayos clínicos de fase 3 para la DA leve a moderada, con mínimos EA. La pomada de delgocitinib fue aprobada recientemente en Japón para la DA pediátrica y en adultos (Chovatiya R, 2021).

Se han realizado algunos estudios comparativos respecto a la eficacia de los nuevos tratamientos sistémicos de la DA grave. En una revisión sistemática que incluía un total de 60 ensayos con 16.579 adultos con tratamientos hasta las 16 semanas, abrocitinib (200 mg/día, diferencia de medias, DM 2,2) y upadacitinib (30 mg/día, DM, 2,7) redujeron algo más el EASI que dupilumab (600 mg seguido de 300 mg cada 2 semanas). Abrocitinib (100 mg/día, DM, -2,1), baricitinib (4 mg/día, DM, -3,2), baricitinib (2 m mg/día, DM, -5,2) y tralokinumab (600 mg seguidos de 300 mg cada 2 semanas, DM, -3,5) resultaron ligeramente inferiores a Dupilumab en cuanto a reducción del EASI. Hubo poca o ninguna diferencia entre upadacitinib (15 mg diarios), y dupilumab (DM, 0,2). Los resultados fueron similares en cuanto a POEM, DLQI y PP-NRS (Drucker AM, 2022). En una segunda revisión sistemática y metanálisis de 19 estudios que incluían 6.444 pacientes se comparó la efectividad de dupilumab frente a inhibidores de JAKcinasa. En este estudio se constató que upadacitinib 30 mg/24h en monoterapia obtuvo los mejores resultados de EASI-50, EASI-75 y EASI-90. En estudios de terapia combinada con corticosteroides tópicos, dupilumab 300 mg cada dos semanas tuvo la mayor eficacia con respecto a EASI-50, mientras que abrocitinib 200 mg/24h tuvo la puntuación más alta con respecto a EASI-75 y EASI-90. El análisis proporcionó evidencia de que dupilumab, tralokinumab y los inhibidores de la Janus quinasa tenían un perfil de eficacia aceptable y dieron lugar a mejoras clínicamente relevantes en la puntuación EASI (Sedeh FB, 2022). En la revisión sistemática más reciente se analizaron la proporción de pacientes que lograron tanto una mejora del 50%, 75% y 90% del EASI (EASI 50, 75, 90) como en la Evaluación global del investigador (IGA). La revisión comprendió un total de 83 ensayos, de 8 a 16 semanas de duración, con un total de 22.122 participantes. Abrocitinib 200 mg/d (OR 1,5) y upadacitinib 15 mg/d (OR 1,7) o 30 mg/d (OR 2,5) tuvieron mayores probabilidades de lograr EASI-50 en comparación con dupilumab. Abrocitinib 100 mg/d (OR 0,7), baricitinib 2 mg/d (OR 0,4) o 4 mg/d (OR 0,5) y tralokinumab (OR 0,4) tuvieron menores probabilidades de lograr EASI-50 en comparación con dupilumab. Los resultados fueron similares para el éxito de EASI-75, EASI-90 e IGA. Estos resultados respaldan los tratamientos continuados. Upadacitinib 30 mg/d y abrocitinib 200 mg/d fueron los más eficaces con respecto a los criterios de eficacia hasta 16 semanas en adultos, seguidos de upadacitinib 15 mg/d, dupilumab y abrocitinib 100 mg/d. Por otro lado, dupilumab y ambas dosis de upadacitinib y abrocitinib son más eficaces que baricitinib 4 y 2 mg/d y tralokinumab (Drucker AM, 2023).

Ahora bien, respecto a los efectos adversos, según un comunicado de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) del 2 de noviembre de 2022, los resultados finales del estudio ORAL Surveillance indican que los pacientes tratados con tofacitinib mostraban un aumento de riesgo de neoplasias malignas, eventos adversos cardiovasculares mayores, infecciones graves, tromboembolismo venoso y mortalidad. En especial los mayoreos de 65 años y fumadores (o exfumadores por tiempo prolongado) o con otros factores de riesgo cardiovasculares o de desarrollo de neoplasias. Se concluye que podrán recibir inhibidores de la quinasa Janus únicamente en el caso de que no existan alternativas terapéuticas adecuadas. Estos riesgos se consideran efectos de clase para todos los inhibidores de la quinasa Janus indicados en enfermedades inflamatorias (abrocitinib, baricitinib, filgotinib, tofacitinib y upadacitinib). En caso de tratar algún paciente con alguno de los factores de riesgo mencionados, por no disponer de otra alternativa terapéutica, se deberá informar al paciente y reducir la dosis.

–En caso de sobreinfección: antibiótico antiestafilocócico tópico u oral. Cuando existan infecciones asociadas deben tratase tambien. Así, por ejemplo, en caso de impetiginización (sobreinfección por S aureus) debe aplicarse un antibiótico tópico como la mupircoina o acido fusídico dos veces al dia durante 1-2 semanas. Si las lesions son muy exntesas se debe platear antibioticoterpia oral.

-En el caso que haya moluscos contagiosos, deberian eliminarse con curetaje o solucion de hidroxido de potásio al 10% para que pudiera mejorar el eczema, ya que ambos se retroalimentan.

Educación de los niños con DA

Se han realizado varios estudios para evaluar la educación del paciente en el tratamiento de la DA que incluyen programas educativos grupales, folletos educativos, consultas individuales y recursos en línea. Los cursos van dirigidos a los cuidadores y sus hijos. La mayoría de los estudios demuestran que la educación del paciente mejora la calidad de vida, la gravedad de la enfermedad y los resultados psicológicos (Wilken B, Zaman M, Asai Y. Patient education in atopic dermatitis: a scoping review. Allergy Asthma Clin Immunol. 2023; 19:89).