2.2. Etiopatogenia

La etiopatogenia de la DA es compleja. Un entramado en el que participan factores genéticos, la disfunción de la barrera cutánea, la respuesta inmune innata y adaptativa (con su intrincada red de células y citocinas) y un cambio en el microbiota cutáneo contribuyen al desarrollo, la progresión y cronicidad de la enfermedad (Alenazi SD, 2023).

La piel seca, una de las principales características de la DA, tiene una base genética. Se han encontrado mutaciones en genes relacionados con la maduración de los queratinocitos. En concreto existe una pérdida de función del gen de la filagrina (FLG) situado en el cromosoma 1q21 (Sohn A, 2011). La filagrina es una proteína fundamental en la función barrera de la piel. Actúa empaquetando las queratinas para evitar la pérdida transepidérmica de agua (PTA). Su merma origina la disfunción de la barrera epitelial y facilita la penetración de antígenos (Fania L, 2022). Además, causa una alteración del pH de la piel y un descenso de la cantidad total de lípidos y ceramidas (Dębińska A, 2021).

La respuesta inmune innata y adaptativa son responsables de la inflamación y el eccema que caracteriza los diferentes fenotipos de DA (Sroka-Tomaszewska J, 2021). Existe una hiperreactividad cutánea frente a diferentes factores ambientales: productos químicos como el formaldehído del aire, detergentes agresivos, fragancias, conservantes y detergentes alcalinos que pueden alterar el pH de la piel y provocar modificaciones de la actividad enzimática. Ello se debe a una disfunción de la respuesta inmune celular por la que los linfocitos T cooperadores o helper 1 (Th1) (que nos defienden contra las infecciones), son sustituidos por una respuesta Th2, que es la responsable de una hipersensibilidad mediada por IgE (David Boothe W, 2017). En la DA aguda, y en especial en las fases infantiles, en una epidermis con déficit funcional de función barrera por la falta de actividad de la filagrina, los antígenos bacterianos y los alergenos químicos ambientales penetran fácilmente y desencadenan una respuesta innata inmediata que se iniciaría con la liberación de citocinas proinflamatorias de la familia de la interleucina 1 (IL1 y IL33) que serían segregados por los propios queratinocitos. Estas citocinas serían responsables de los primeros cambios inflamatorios en la piel y del prurito al activar las neuronas sensoriales específicas respectivamente. Más adelante, de acuerdo con la teoría “afuera-adentro” de la patogénesis de la DA, la barrera córnea dañada por la ausencia de filagrina permite el paso de los antígenos químicos ambientales y de los derivados de microorganismos patógenos hacia las capas inferiores de la epidermis donde contactan con células presentadoras de antígenos (CPA), como las células de Langerhans y las células dendríticas inflamatorias (IEDC). Éstas los trasportan y presentan a los linfocitos T vírgen (Th0 o naïve) situados en la subcortical de los ganglios linfáticos regionales, lo que conduce a su maduración y transformación en células Th2 a nivel de la dermis. Las CPA también poseen receptores de alta afinidad para la inmunoglobulina E (IgE), desempeñando un papel importante en la patogenia de la DA. En la piel eczematosa de los pacientes con DA predomina la respuesta inmunitaria tipo Th2, con la secreción de sus propias citocinas (IL-4, IL-13, IL-17, IL-22 e IL-31), que causan la inflamación típica del eczema y son, asimismo, responsables del prurito (Oetjen LK, 2017; Fania L, 2022). Una segunda exposición a los antígenos, con los linfocitos T memoria ya sensibilizados desencadenaría el eczema de una forma casi inmediata.

En fases más avanzadas, cuando la DA pasa a la fase crónica, se produce un cambio en la intensidad de la respuesta inmune, reduciéndose las citocinas de tipo Th2 y aumentando las Th1 y Th17, con el consiguiente acúmulo de citocinas IFN-γ y TNF-α, IL-17A e IL-17F (Tsoi LC, 2020). En esta fase las citocinas actúan sinérgicamente, amplificando así las respuestas inflamatorias. Se inducen las quemocinas agonistas de CXCR3, como CXCL9, CXCL10 y CXCL11, que reclutan a los linfocitos T citotóxicos, los macrófagos y las células Natural killer hacia la piel inflamada. En el ambiente inflamatorio de la DA también se ha detectado IL-31, una citocina que puede ser liberada por las células Th2, los macrófagos, las células dendríticas y los eosinófilos presentes en el infiltrado. IL31 tiene una fuerte actividad pruritogénica por su acción directa sobre un receptor expresado por neuronas de los ganglios de la raíz dorsal (Datsi A, 2021). Casi todos los pacientes con dermatitis atópica y más del 70% de los pacientes con psoriasis con dermatosis inflamatorias como el liquen plano sufren prurito. Aunque la patogénesis de la dermatitis atópica y el resto de dermatosis inflamatorias es diferente, las complejas interrelaciones entre varios mediadores bioquímicos, enzimas y vías parecen desempeñar un papel crucial en ambas afecciones (Kaczmarska A, 2023). En todas ellas se ha detectado IL-31, que tiene un papel relevante en la interacción entre las vías inflamatorias y neurosensoriales. Se ha visto, en un modelo de ratón con dermatitis alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico, que los ratones con deficiencia de IL-31 no mostraron rascado, pero sí aumento de células T CD4+ productoras de citocinas cutáneas tipo 2 y de IgE sérica en respuesta a los ácaros (Fassett MS, 2023).

La falta de repuesta Th1 facilita el desequilibrio microbiano del microbiota cutáneo (disbiosis) que difiere de forma sustancial de los pacientes sanos. En la piel atópica el Staphiloccocus aureus resulta el microorganismo predominante y se encuentra hasta en un 90% de la piel lesional (Kim J, 2019; Katoh N, 2020; Mandlik DS, 2021).