2.1. Introducción a las toxicodermias

En las reacciones alérgicas a medicamentos (RAM), la piel es el órgano más frecuentemente implicado, con una prevalencia del 8% según las series (Hoetzenecker W 2016). Su incidencia sigue aumentando debido a la aparición de nuevas moléculas y la existencia de una población polimedicada (Carneiro SC 2011). La mayoría de las toxicodermias son leves y benignas, como la erupción maculopapular, las reacciones eczematosas, el exantema fijo medicamentoso o la urticaria. No obstante, puede haber reacciones muy graves que pongan en riesgo la vida del paciente como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica o el DRESS (Drug rash with eosinophilia and systemic symtoms) (Young JWS 2017).

Su diagnóstico requiere una historia clínica meticulosa sobre la relación temporal entre la introducción del fármaco y la aparición de la erupción. Asimismo, hay que realizar un examen físico completo de piel y mucosas, con descripción de las lesiones iniciales, para ver su progresión y que permita una clasificación morfológica, observando en todo momento si se produce despegamiento epidérmico.

Se complementará con test cutáneos (prick test, test del parche y prueba intradérmica) para ratificar el fármaco sospechoso y/o prueba de provocación oral (gold standard) (Papakonstantinou E, 2018). Todas estas pruebas deben hacerse en ambiente hospitalario, y tiene que haber disposición de medicación de emergencia, dada la posibilidad de reacciones graves. Sin embargo, si el fármaco sospechoso de la reacción tiene fácil alternativa o se ha administrado para un proceso que raramente se volverá a repetir, es preferible retirarlo. En dicho caso, es conveniente anotarlo en la historia como probable reacción alérgica al fármaco y no hacer las pruebas de comprobación.

Las toxicodermias se clasifican en confirmadas, por la prueba del parche o un test de provocación oral; probables, cuando se ha identificado el fármaco causante en base a la historia clínica; posibles, cuando la clínica es consistente pero no hay capacidad para identificar el fármaco causante con seguridad; e improbables.

Ante una toxicodermia aguda, la medida más importante es la supresión inmediata del fármaco sospechoso y sustituirlo por otro fármaco alternativo estructuralmente diferente. Ahora bien, en determinadas situaciones (toxicodermia leve, alternativas peores) o si no fuese posible la retirada (enfermedad grave y/o ausencia de alternativas) podría continuarse el mismo tratamiento bajo una “vigilancia armada” (Trautmann A 2017). En algunos casos, a pesar de la continuación del tratamiento, la toxicodermia desaparece en unos días.

Una toxicodermia consiste en una reacción de hipersensibilidad tipo IV (hipersensibilidad retardada), según la clasificación de Gell y Coombs. Este tipo de reacción está mediada por linfocitos T, en contraste con las reacciones inmediatas tipo I, que son mediadas por IgE. El mecanismo fisiopatológico implica que el fármaco o su metabolito actúa como hapteno, uniéndose a proteínas propias y formando un complejo antigénico. Este complejo es presentado por células dendríticas a los linfocitos T, activando tanto CD4+ como CD8+ específicos. Los linfocitos T activados liberan citocinas y mediadores inflamatorios (como IFN-γ, TNF-α, IL-5, eotaxina), que inducen la infiltración de células inflamatorias (eosinófilos, monocitos, neutrófilos) y provocan daño en los queratinocitos, lo que se traduce clínicamente en exantemas, erupciones maculopapulares, y en casos graves, necrosis epidérmica (Wilkerson RG, 2023).

Este tipo de reacción (tipo IV) se subdivide en cuatro subtipos según el perfil de citocinas y células efectoras en 4 tipos: IVa, IVb, IVc, IVd.

La reacción de hipersensibilidad tipo IVa es una respuesta inmunológica mediada por linfocitos T CD4+ tipo Th1, que se activa tras el reconocimiento de un antígeno (como un fármaco o un metabolito del mismo) presentado por células presentadoras de antígeno en el contexto de moléculas MHC clase II. Esta activación induce la liberación de citocinas como interferón gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que promueven la activación y el reclutamiento de macrófagos, generando inflamación localizada y daño tisular. A diferencia de las reacciones inmediatas (tipo I), la reacción tipo IVa es de aparición retardada, típicamente horas a días después de la exposición al antígeno. Ejemplos de patologías cutáneas asociadas a la hipersensibilidad tipo IVa incluyen dermatitis de contacto y reacciones granulomatosas (Hausmann O 2010). La reacción de hipersensibilidad tipo IVb se caracterizada específicamente por la activación de linfocitos CD4+ Th2 y la producción de citocinas como IL-4, IL-5 y eotaxina, lo que conduce al reclutamiento de eosinófilos en el tejido afectado. Este mecanismo inmunológico se distingue de otros subtipos de hipersensibilidad tipo IV por el predominio de eosinofilia. Entre los ejemplos de patologías dermatológicas asociadas a la hipersensibilidad tipo IVb destacan el exantema maculopapular con eosinofilia (frecuentemente inducido por fármacos), el síndrome de DRESS y algunos casos de dermatitis alérgica de contacto. Estas entidades suelen presentarse con erupciones cutáneas extensas, fiebre y, en el caso del DRESS, compromiso sistémico y adenopatías (Hausmann O, 2010). La reacción por hipersensibilidad tipo IVc está caracterizada por la mediación de linfocitos T citotóxicos CD8+ que inducen apoptosis de células diana a través de mecanismos dependientes de perforina y granzima B. Este subtipo se diferencia de otros mecanismos tipo IV por el predominio de citotoxicidad directa, en lugar de la activación de monocitos, eosinófilos o neutrófilos. Ejemplos de patologías dermatológicas asociadas a la hipersensibilidad tipo IVc incluyen el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET). Además, se ha descrito la participación de este mecanismo en algunas formas de exantema maculopapular y exantema bulloso inducidos por fármacos, así como en ciertos casos de dermatitis de contacto con predominio de citotoxicidad (Pichler WJ 2003). La reacción de hipersensibilidad tipo IVd se caracteriza por la inflamación neutrofílica inducida por linfocitos T, donde los linfocitos T liberan citocinas como la interleucina-8 (IL-8), que reclutan y activan neutrófilos en el tejido afectado. Entre los ejemplos de patologías dermatológicas asociadas a la hipersensibilidad tipo IVd destacan el exantema pustuloso agudo generalizado (PEGA), que se trata de una reacción cutánea aguda caracterizada por la aparición súbita de pústulas estériles sobre una base eritematosa, típicamente inducida por fármacos y mediada por linfocitos T que reclutan neutrófilos (Pichler WJ, 2003).

Los fármacos que con mayor frecuencia causan toxicodermias son los antibióticos, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), anticonvulsivantes (especialmente los aromáticos), y alopurinol. Los antibióticos que más frecuentemente causan toxicodermias son las penicilinas, las sulfonamidas y cefalosporinas y representan hasta el 34-50% de los casos graves. El alopurinol es uno de los principales desencadenantes de SJS/TEN y DRESS, especialmente en poblaciones asiáticas. En algunas series, alopurinol representa hasta el 20% de los casos de SJS/TEN. Los anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, lamotrigina, fenitoína) están altamente asociados a DRESS y SJS/TEN, con incidencia estimada de 1/1000 a 1/10,000 expuestos (Del Pozzo-Magaña BR, 2024). En los últimos años, la inmunoterapia (inhibidores de puntos de control inmunitario anti PD-1/PD-L1 y anti-CTLA-4) también se han asociado a toxicodermias. Suelen causar exantemas pruriginosos. Con estos fármacos la frecuencia de efectos adversos graves es baja, pero debe considerarse en pacientes oncológicos.

Algunas de las toxicodermias están fuertemente asociadas con variantes específicas del antígeno leucocitario humano (HLA). Estas asociaciones son particularmente relevantes en reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmica tóxica y el DRESS. El mecanismo principal involucra la presentación de péptidos derivados de fármacos o sus metabolitos por moléculas HLA a los receptores de células T, desencadenando una respuesta inmunitaria aberrante. La relación entre HLA y toxicodermia es altamente específica tanto para el fármaco como para la población. Por ejemplo, el HLA-B15:02 se asocia con SJS/TEN inducido por carbamazepina en poblaciones asiáticas, mientras que el HLA-B57:01 está vinculado a la hipersensibilidad a abacavir. Para el sulfametoxazol, se han identificado asociaciones significativas con HLA-A11:01, HLA-B13:01, HLA-B15:02, HLA-B38:02 y HLA-C*08:01, con variaciones según el fenotipo clínico y la etnia. El cribado genético de HLA antes de la prescripción de ciertos medicamentos puede reducir el riesgo de RAM graves, aunque su implementación depende de la prevalencia del alelo de riesgo y la relación costo-beneficio. Por otra parte, la presencia de un alelo de riesgo no garantiza la aparición de la reacción (Deshpande P, 2021).