3.4.1. Infección por virus herpes simple tipo 1 (VHS-1)

El virus del herpes simple tipo 1 (HSV-1) es un virus ADN de doble cadena envuelto, estructuralmente complejo, que ha evolucionado para replicarse en neuronas y epitelios humanos. La expresión génica viral, la replicación del ADN, el ensamblaje de la cápside y el empaquetamiento del genoma tienen lugar en el núcleo de la célula infectada, del cual las nucleocápsides maduras salen envolviéndose en la membrana nuclear interna para desenvolverse en el citoplasma. Una vez allí, las cápsides viajan a lo largo de los microtúbulos para alcanzar, acoplarse y envolverse en los orgánulos citoplasmáticos. Esto genera partículas maduras infecciosas de HSV-1 que se desplazan hasta los extremos de las dendritas de las neuronas sensoriales o las uniones de las células epiteliales para propagarse a las células no infectadas. La maquinaria molecular viral y celular permite al HSV-1 viajar dentro de las células infectadas durante la salida y manipular los orgánulos celulares para construir su envoltura (Ahmad I, 2020). Es el principal responsable de las infecciones orales, oculares y faciales, ya que tiene tropismo por las estructuras del epitelio mucoso de estas localizaciones.

3.4.1.1. Gingivoestomatitis herpética

Si bien la mayoría de los casos de gingivoestomatitis herpética (GEH) están asociados con la infección por HSV-1, se han notificado casos en adultos en los que se aisló HSV-2 de las lesiones orales. La infección oral por HSV-2 probablemente se transmite a través del contacto orogenital. También se ha detectado HSV-2 en pacientes VIH+ y pacientes sometidos a terapia inmunosupresora (Aslanova M, 2024). La GEH se caracteriza por fiebre alta y lesiones bucales dolorosas. Se presenta con mayor frecuencia en niños de entre 6 meses y 8 años. Entre el 13 y el 30% de los casos, la primoinfección por HSV-1 origina una gingivoestomatitis autolimitada que puede ser suficientemente importante para impedir la ingesta oral incluso de líquidos y puede precisar la hospitalización (Coppola N, 2023). Además de fiebre elevada, suele asociarse a anorexia, irritabilidad, intensa odinofagia que dificulta la deglución y linfadenopatía cervical o submandibular.

Gingivoestomatitis herpetica B00.2; úlceras orales dolorosas de 3-4 mm de diámetro, aisladas y confluyentes, en dorso de lengua y mucosa oral y labial

Gingivoestomatitis herpetica B00.2 por HSV-2 en un adulto; vesículas, pústulas, erosiones y costras en semimucosa labial y vesículas a tensión en mucosa lingual

Gingivoestomatitis herpetica B00.2 por HSV-2 en un adulto; vesículas, pústulas, erosiones y costras en semimucosa labial

Panadizo herpetico B00.89 en la punta del dedo que apareció simultáneamente con la gingivoestomatitis herpética del paciente anterior

Primoinfección herpética por HSV2 B00.2;  vesículas y pustulas que afectan de forma difusa la semimucosa de ambos labios, la lengua y la mucosa oral

Primoinfección herpética por HSV2 B00.2;  vesículas arracimadas que afectan de forma difusa la semimucosa de ambos labios, la lengua y la mucosa oral

La mayoría de los casos la GEH es asintomática. En los casos sintomáticos suele comenzar después de un período prodrómico de fiebre, anorexia e irritabilidad. El signo inicial consiste en hiperemia de la mucosa oral y perioral, seguido de vesículas y pústulas de 2-3 mm, dolorosas, que se extienden rápidamente por las encías, el paladar, la mucosa bucal y labial. Pueden seguirse de erosiones o úlceras y finalmente costras hemorrágicas. En un estudio sobre 185 casos hospitalizados menores de 19 años los síntomas más frecuentes fueron fiebre de 5 días (±2,24) (99,5%), úlceras orales (84,3%), hinchazón y/o sangrado de las encías (67,6%) y exudado purulento en las amígdalas (16,8%). Los datos de laboratorio más destacados fueron leucocitosis (28,1%) y elevación de la proteína C reactiva sérica > 40 mg/L (29,7%) (Huang CW, 2020). Las úlceras orales pueden sangrar ligeramente, pero se curan sin dejar cicatrices en 2 a 3 semanas.

En 1/3 de los casos se seguirá de lesiones de herpes labial recurrente, con prurito y escozor prodrómicos seguido de vesículas agrupadas, predominantemente en la semimumucosa labial o la piel del labio, pero de forma más localizada.

El HSV-1 suele adquirirse en la infancia al entrar en contacto con secreciones orales. Además, se estima que el 90% de la población mundial es seropositiva para HSV-1. La mitad de los portadores del virus experimentarán una reactivación en forma de herpes labial.

Históricamente el HSV1 se había asociado con el herpes labial (90%) y el HSV2 con el herpes genital (90%). Desde hace unos años se está detectando un cambio en la epidemiologia. Está disminuyendo la incidencia global de herpes oral al tiempo que han aumentado los herpes genitales y neonatales por HSV-1. Actualmente, la mayoría de las lesiones genitales son causadas por HSV1 y en un porcentaje elevado de casos de herpes labial está implicado el HSV-2, transmitidos por contagio orogenital. Los herpes genitales por HSV-2 tienen una duración más corta y son de menor intensidad. Si bien la mayoría de los casos de gingivoestomatitis herpética están asociados con la infección por HSV-1, también se han notificado algunos casos en adultos en los que se aisló HSV-2 de las lesiones orales, probablemente transmitida a través del contacto orogenital (Marchi S, 2017; Aslanova M, 2024).

También se han observado casos de GEH en pacientes VIH positivos y pacientes sometidos a terapia inmunosupresora.

Diagnóstico

El diagnóstico de la gingivoestomatitis herpética suele ser clínico, basado en la historia clínica y el examen físico del paciente. La aparición de lesiones vesiculosas, pustulosas y ulcerativas orales es suficiente para el diagnóstico.

En caso de duda, el diagnóstico se confirma mediante PCR o por inmunofluorescencia del frotis de una úlcera o del líquido obtenido rompiendo una vesícula intacta. Los cultivos de virus y la microscopía electrónica se reservan principalmente para la investigación. También se puede realizar una prueba de Tzank (tinción con Giemsa del frotis del contenido de las vesículas) con la que se pueden observar las células multinucleadas características.

Diagnóstico diferencial

En algunos casos puede confundirse con la enfermedad de Behçet (aftosis oral y genital recurrente), la herpangina, con las lesiones orales de la mononucleosis infecciosa, la difteria, la mucositis por fármacos, la aftosis herpetiforme, el eritema multiforme oral, la gingivoestomatitis aguda necrotizante de los inmunodeprimidos, las úlceras por Citomegalovirus, las quemaduras o las enfermedades vesiculo-ampollosas y la candidiasis oral en que predominan las membranas blanquecinas.

Histopatología

Se observan queratinocitos multinucleados, acantolíticos con cuerpos de inclusión nucleares característicos (Cowdry tipo A), que se encuentran inicialmente en el epitelio folicular. Los cuerpos de Cowdry tipo A son cuerpos de inclusión eosinófilos y representan conjuntos de cápsides virales y glicoproteínas electrodensas. En fases adelantadas de la infección se detecta necrosis epidérmica o acantólisis del espesor total de la epidermis. Los nervios dérmicos pueden exhibir un infiltrado perineural de linfocitos y neutrófilos, a veces asociado con afectación intraneural. Ocasionalmente se encuentra hipertrofia de células de Schwann y necrosis neural franca (Hamodat M, 2024; Aslanova M, 2024)

Complicaciones

Pasados unos días de la infección por VHS puede aparecer un eritema polimorfo o, más raramente, una psoriasis guttata (Gaspari V, 2024).

Tratamiento de la primoinfección

Suele ser suficiente con curas paliativas: protección de los labios con vaselina para prevenir las adherencias y analgésicos-antipiréticos como el paracetamol para el dolor o la fiebre. También se consigue un cierto efecto calmante con enjuagues orales de clorhexidina o similares.

Lo más importante es hidratar adecuadamente al paciente, ya que la falta de ingesta en niños de esta edad lleva con facilidad a la deshidratación. En algunos niños que no son capaces de beber durante 24 horas es conveniente la hospitalización para una suplementación parenteral de fluidos.

También estaría indicada la hospitalización en niños inmunodeprimidos, pacientes que desarrollan eccema herpético y propagación del VHS que puede resultar en encefalitis o neumonitis.

En los pacientes inmunocompetentes con dolor significativo o rechazo a beber se les puede administrar aciclovir oral si se presentan dentro de las primeras 72 horas del inicio de la enfermedad, para reducir la liberación de virus, resolver más precozmente las lesiones y permitir la ingesta de alimentos y bebidas. Preferiblemente endovenoso en inmunodeprimidos (Goldman RD, 2016; Boitsaniuk S, 2022).

 3.4.1.2. Herpes simple orofacial recurrente

A pesar del desarrollo de anticuerpos neutralizantes, entre un 25 y un 40% de los pacientes infectados por VHS presenta recidivas, por lo general de menor intensidad que la infección primaria. Pueden aparecer a cualquier edad, pero son más frecuentes entre adultos jóvenes. Favorecen las recidivas el estrés, la exposición solar y algunos procesos febriles.

Clínicamente, tras unos pródromos en forma de quemazón, aparecen vesículas agrupadas en forma de racimo sobre una base eritematosa. Las vesículas se rompen fácilmente y dejan erosiones superficiales que se cubren rápidamente de costras hemorrágicas.

Se trata de una enfermedad contagiosa que produce dolor y escozor significativo y puede tener una incidencia negativa en la calidad de vida (Leung AKC, 2017).

La localización más frecuente son los labios, pero puede localizarse en otras zonas de la cara e incluso fuera de ella. Las lesiones se autorresuelven en 8-10 días.

Herpes simple orofacial recidivante B00.1; vesículas agrupadas en racimo en labio inferior

Herpes simple orofacial recidivante B00.1; vesículas agrupadas en racimo la región de la barba

Herpes simple orofacial recidivante B00.1; vesículas  y pústulas agrupadas en racimo en el lado izquierdo de la cara

Herpes simple recidivante B00.1; vesículas  y costra agrupadas en racimo en el pezón izquierdo

Herpes simple oftámico B00.5 impetiginizado; vesículas y costras amarillentas agrupadas en racimo en el párpado inferior

Debe diferenciarse del impétigo, del herpes circinado (tiña faciei) y de la foliculitis.

Tratamiento

Se recomienda informar al paciente sobre las características de su enfermedad y su evolución a brotes. Suele ser suficiente con soluciones secantes como toques con alcohol, clorhexidina, povidona u otra solución astringente (los antivíricos tópicos no han demostrado ser efectivos).

Al tratarse de una enfermedad altamente contagiosa, se debe evitar el contacto con personas no infectadas, especialmente niños.

Los tratamientos antivíricos orales episódicos, así como los supresivos crónicos, parecen ser efectivos para reducir la frecuencia, la duración de los brotes y la liberación de virus (Chen F, 2017), aunque la mejoría clínica es muy baja (Chi CC, 2015). El tratamiento oral sólo está justificado en inmunodeprimidos.

3.4.1.3. VHS recidivante y eritema polimorfo

Al cabo de 7-15 días de un HSV oral o genital (más raramente) puede aparecer un eritema polimorfo o multiforme. El VHS es la causa más frecuente de eritema polimorfo recidivante y se ha detectado que algunos casos idiopáticos realmente ocurren después de episodios subclínicos de VHS.

El eritema multiforme (EM) es una enfermedad inmunomediada que se presenta clásicamente con lesiones aisladas y confluyentes en diana y puede afectar tanto a las mucosas como a la piel. Suele estar precedido por infecciones virales, en particular el virus del herpes simple (VHS-1 y VHS-2) y ciertos medicamentos, pero en muchos de los casos no se llega a identificar la causa.

Eritema multiforme L51.9; erupción dispersa por toda la cara formada por lesiones eritematosas circulares con vesícula central; lesiones “en diana”

Eritema multiforme L51.9; erupción en dorso de manos formada por lesiones eritematosas circulares con vesícula central; lesiones en diana

Su curso suele ser autolimitado pero puede presentar recurrencias (Magri F, 2019).

En el caso del VHS se cree que lo desencadena una reacción autoinmune cruzada contra antígenos compartidos por los dos HSV y proteínas humanas de la mucosa oral. En particular, destaca el papel potencial del antígeno del penfigoide ampolloso de 180 kDa y la infección por HSV1 (Lucchese A, 2018).

Se debe diferenciar de otras enfermedades como el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), causado por lo general por fármacos (ver capítulo de enfermedades ampollosas) y con lesiones en “pseudodiana” de predominio más centrípeto y afectación mucosa más severa.

El tratamiento del EM es muy variable, dependiendo de la etiología, gravedad de la afectación de las mucosas y la cronicidad (aguda o recurrente) de la enfermedad. Si se identifica la etiología o la medicación/infección causal, se suspende la medicación y/o se trata la infección antes de iniciar el tratamiento sintomático. El tratamiento del EM agudo se centra en aliviar los síntomas con esteroides tópicos o antihistamínicos. El tratamiento de primera línea para el EM recurrente incluye terapias tanto sistémicas como tópicas. Las terapias sistémicas incluyen terapia con corticosteroides orales y profilaxis antiviral con aciclovir de forma continuada. Las terapias tópicas incluyen corticosteroides de alta potencia y soluciones antisépticas o anestésicas para la afectación de las mucosas. Las terapias de segunda línea para pacientes que no responden a los medicamentos antivirales incluyen agentes inmunosupresores, antibióticos, antihelmínticos y antipalúdicos (Soares A, 2021).

3.4.1.4. VHS en inmunodeprimidos

La infección por VHS sigue siendo la infección viral más frecuente de los pacientes inmunodeprimidos (VIH, tratamiento inmunosupresor, neoplasias hematológicas) (Orvain C, 2015).

Se manifiesta en forma de erosiones y úlceras crónicas y progresivas que pueden afectar la región perioral o anogenital (también pueden verse en otras localizaciones). Suelen ser muy dolorosas y formar úlceras grandes por confluencia de varias lesiones vecinas.

Herpes simple genital crónico A60.00; úlceras de borde geográfico y evolución crónica en región sacra. Paciente con sida

Suele detectarse VHS de forma persistente en las lesiones durante varios meses.

Puede asociarse a estomatitis, esofagitis, hepatitis o neumonía.

Tratamiento

Según la gravedad podemos administrar antivíricos orales o por vía endovenosa (ver tabla anterior) (aciclovir 5 mg/kg cada 8 horas o 750 mg/m²/d, durante 7 días).

Con frecuencia los pacientes desarrollan resistencias.

3.4.1.5. Encefalitis herpética

La encefalitis herpética simple (EHS) por VHS-1, representa entre el 5% y el 15% de las encefalitis infecciosas en niños y adultos. Sigue teniendo un mal pronóstico, a pesar de los fármacos antivirales disponibles, con una mortalidad y secuelas inmediatas especialmente graves. El herpes simple, además, puede causar una encefalitis autoinmune (AIE) por el desarrollo de anticuerpos antineuronales en 1/4 de los casos. La meningitis herpética es frecuente, se asocia sobre todo al VHS-2 y al herpes genital. A veces es recurrente, pero en la mayoría de los casos es benigna, excepto en individuos inmunodeprimidos (Rozenberg F, 2020).

3.4.1.6. VHS neonatal

El herpes genital es una de las infecciones de transmisión sexual (ITS) más comunes en las mujeres en edad reproductiva. Está causado por el virus HSV-1 o el HSV-2, que producen una infección de por vida, y se caracteriza por períodos de latencia más o menos prolongados salpicados por períodos de recrudescencia autolimitados. Cursa con vesículas y úlceras recurrentes y autolimitadas que se localizan en los genitales o las nalgas. La latencia se establece en los ganglios sacros. Los períodos de mayor contagiosidad son el vesículo-ulcerativo y los prodrómicos, pero también puede diseminarse en fases asintomáticas (Van Wagoner N, 2023).

Se estima que afecta a alrededor del 2-3% de las mujeres embarazadas. Ahora bien, la transmisión vertical durante el embarazo es rara y ocurre en menos del 1% de los casos. El riesgo de contagio durante el parto es alto, en especial si hay lesiones activas. También pueden diseminar el virus personas asintomáticas (Hammad WAB, 2021).

A pesar del tratamiento con medicamentos antivirales, las infecciones neonatales por VHS aún pueden provocar una mortalidad significativa y una morbilidad neurológica de por vida. Afortunadamente, el sistema inmunológico materno con seropositividad transfiere los anticuerpos por vía transplacentaria que son capaces de neutralizar el virus y desarrollar las diversas funciones efectoras del sistema inmunológico innato, con lo que se ha detectado una reducción drástica del riesgo de HSV neonatal. Ello ha conducido a una reducción de la mortalidad temprana y de la morbilidad a largo plazo (Backes IM, 2022). Los bebés seroprotegidos por anticuerpos anti-VHS maternos transferidos por vía transplacentaria, los bebés de madres seronegativas con exposición posnatal significativa al VHS pueden correr el riesgo de sufrir una enfermedad grave. Se debe considerar el tratamiento empírico con aciclovir en los recién nacidos expuestos posnatalmente, incluso si son asintomáticos. En todos los casos, está indicado un seguimiento clínico cercano, así como la educación de las familias sobre los síntomas de la enfermedad neonatal por VHS. Finalmente, se deben considerar medidas para reducir el riesgo de infección posnatal por VHS, como disuadir a las personas, en particular a aquellas con antecedentes de herpes labial recurrente, de besar a los recién nacidos (Pittet LF, 2021).

El herpes neonatal generalmente se adquiere al atravesar el canal de parto. Se observa aproximadamente en 1 de cada 3000 nacidos vivos en los Estados Unidos. Es la manifestación más grave de la infección por el virus del herpes simple (VHS) en el período perinatal. El tratamiento con aciclovir disminuye la mortalidad infantil asociada con la transmisión perinatal del VHS, pero no es infrecuente el desarrollo de discapacidades neurológicas permanentes. La transmisión del VHS de madre a neonato es mayor cuando la infección genital por VHS se adquiere cerca del momento del parto. La prevención debe centrarse en evitar la infección materna durante el embarazo y en identificar con la mayor precisión a los bebés que tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia antiviral profiláctica (Cherpes TL, 2012).

Clínica

Se distinguen tres tipos de infección neonatal: infección intrauterina (5% de los casos), infección posnatal (10% de los casos) e infecciones perinatales (85% de los casos) (De Rose DU, 2023).

La clínica suele presentarse tras un periodo de incubación de entre 2 y 4 semanas. Los síntomas pueden variar desde una enfermedad limitada a la piel, los ojos y la boca hasta enfermedad del sistema nervioso central, asociada o no a lesiones cutáneas, o enfermedad diseminada multiorgánica (incluyendo el cerebro en el 50-75% de los casos), que puede ser mortal o dejar discapacidades de por vida (De Rose DU, 2023). Un alto índice de sospecha, un diagnóstico oportuno y la instauración del tratamiento adecuado durante los episodios agudos y recurrentes reducirán el riesgo de transmisión vertical (Hammad WAB, 2021).

Tratamiento

El aciclovir debe ajustarse según los síntomas y signos de la infección y las pruebas virológicas. Se debe realizar un seguimiento multidisciplinar, para detectar cambios precoces del desarrollo neurológico. El aciclovir se debe administrar e.v., 20 mg/kg/día cada 8 horas, durante 14 días en la enfermedad cutaneomucosa y durante 21 si hay infección diseminada o encefalitis.

La mortalidad sin tratamiento de las formas diseminadas se sitúa alrededor del 80%.

A pesar del aciclovir, un número sustancial de niños con infección diseminada o encefalitis mueren o tienen secuelas neurológicas, especialmente si se retrasa el tratamiento, por lo que es necesario la detección de DNA del VHS (RT-PCR) en el tracto genital materno.

La investigación futura debe centrarse en el desarrollo de vacunas y la detección rápida por PCR en el momento del parto (Samies NL, 2021).

Aciclovir

El aciclovir es un análogo sintético de la purina que inhibe la síntesis y la replicación del ADN viral del HSV-1 y HSV-2 y del virus varicela-zóster. Está aprobado por la FDA para tratar el herpes genital y la encefalitis por VHS. También se utiliza en el VHS mucocutáneo, el herpes zóster y la varicela. Se ha demostrado que la queratitis por VHS responde al aciclovir oral e intravenoso y a los esteroides tópicos en pacientes pediátricos. El aciclovir también se utiliza para el tratamiento del eccema herpético en pacientes VIH+ o con dermatitis atópica. Aquellos con afectación extensa, síntomas sistémicos o disminución de la ingesta oral deben ser hospitalizados para recibir tratamiento intravenoso con aciclovir. Se ha demostrado que el aciclovir es útil para tratar la neuritis del plexo braquial y mielopatía secundaria a la infección por varicela-zóster. En los receptores de trasplante de órganos sólidos o de células madre hematopoyéticas, la reactivación del virus del herpes simple y de la varicela-zóster puede responder al tratamiento profiláctico con aciclovir. La resistencia al aciclovir no es infrecuente en pacientes inmunodeprimidos (Taylor M, 2023).

El aciclovir tiene una biodisponibilidad baja, de un 10-20%. La unión del aciclovir a las proteínas plasmáticas es baja, alrededor del 15%, y puede atravesar la barrera hematoencefálica. El aciclovir se elimina principalmente por vía renal sin cambios mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. La semivida media del aciclovir después de la administración intravenosa varía de 2,5 a 3 horas. El aclaramiento renal del paciente se correlaciona bien con el aclaramiento de creatina.

La seguridad y eficacia del aciclovir varía con la edad del paciente y la función renal, lo que requiere un control cuidadoso. La insuficiencia renal puede aumentar drásticamente la semivida del aciclovir, por ejemplo, hasta 10 veces. La farmacocinética del aciclovir es similar en pacientes pediátricos. Las variantes en los genes NUDT15 y ABCC4 podrían afectar la eficacia del aciclovir.

El aciclovir administrado por vía intravenosa muestra una farmacocinética lineal independiente de la dosis.

Tratamiento del VHS con aciclovir (modificado de Taylor M, 2023)

*Lesiones mucocutáneas limitadas, administración oral. Afectación diseminada, visceral o del SNC, administración intravenosa.

La administración intravenosa debe hacerse mediante infusión, durante 1 hora, para prevenir el daño renal. Debe diluirse en NaCl al 0,9% hasta una concentración final ≤ 7 mg/ml.

El valaciclovir es un profármaco del aciclovir que se convierte en éste por efecto de las hidrolasas intestinales, hepáticas y renales. Tiene una biodisponibilidad mejorada, de alrededor del 54%.

Por otra parte, para reducir el riesgo de contagio de la madre durante el último trimestre del embarazo, recomendaremos que evite las relaciones orogenitales y, para reducir el riesgo del feto, parece recomendable realizar una cesárea, sobre todo si la madre tiene síntomas o herpes activo o libera virus durante el parto.

3.1.2. Infección por virus herpes simple tipo 2 (HSV-2)

(ver infecciones de transmisión sexual)