3.1. Características generales

El término griego herpein (ἕρπειν, reptar) se refiere a la facilidad de contagio por transmisión de una a otra persona y a su capacidad de recurrir de forma crónica. Comprende tres subfamilias: 1) los α-herpesvirinae, a la que pertenecen los virus Herpes virus simplex 1 y 2 (HSV 1 y 2 o HHV 1 y 2) y el virus varicela-zóster (VVZ, HHV-3), 2) la familia β-herpesvirinae, que comprende los virus herpes tipo 5, 6 y 7, o sea el citomegalovirus (CMV, HHV-5), el virus herpes tipo 6A y 6B (HVH-6A y HHV-6B), que causa la roséola infantil, exantema súbito o 4ª enfermedad, y el virus herpes tipo 7 (VHS-7), que se ha relacionado con las convulsiones febriles y puede causar igualmente roséola, y 3) la familia γ-herpesvirinae, en la que se incluyen los herpes virus 4 y 8, o sea el virus de Epstein-Barr (VEB, HHV-4), y el virus herpes humano 8 (VHH-8), asociado al sarcoma de Kaposi (Connolly SA, 2021).

Todos los virus herpes son virus ADN de doble cadena que comparten el mecanismo de infección (las glucoproteínas de superficie gB, gC, gD y gH, y se unen a los receptores celulares de la membrana de la célula anfitriona, con la que fusionan), pero difieren en la composición proteica del tegumento. Albergan genomas grandes y similares que han coevolucionado con su anfitrión y han aprendido a codificar sus propios factores para contrarrestar la robusta respuesta inmune del huésped. Se trata de virus ubicuos que establecen infecciones de por vida. La entrada en las células anfitrionas requiere la unión coordinada de múltiples glicoproteínas de la cápside del virus a receptores específicos de entrada viral para desencadenar la fusión con la membrana plasmática. La entrada del virus del HSV-1 y HSV-2 se hace por medio de la glicoproteína D (gD), el citomegalovirus (CMV), por el trímero gH-gL-gO, y el virus de Epstein-Barr (EBV) por medio de la glicoproteína 42 (gp42). Otras glicoproteínas como el pentámero gH-gL-UL128-UL130-UL131A, la glucoproteína gH-gL y la proteína de fusión gB se conservan en todos los herpesvirus (Connolly SA, 2021).

El virus entra en contacto con la célula al ser reconocidas fragmentos del virus (PAMPs) por los receptores de la célula mucosa o neuronal de patrones específicos del virus (PRR) de tipo Toll (TLR). Los receptores Toll son proteínas situadas en la membrana celular o en el interior de la célula, en la membrana endosómica. Los TLR endosómicos, los principales actores en el reconocimiento viral, son activados por ácidos nucleicos que necesitan ser endocitados. Los virus ADN se unen al TLR9 (los de ARN bicatenario se unen a TLR3 o TLR7 mientras que TLR8 se une al ARN monocatenario). El receptor de superficie celular TLR2 se activa por la infección con viriones y desencadena la producción de citocinas y quimiocinas inflamatorias entre las que destaca el IFN. De los TLR que reconocen ácidos nucleicos endosómicos, el TLR3 es el que induce la síntesis de IFN tras la infección por HSV-1. Los receptores citoplásmicos similares a RIG-I también parecen estar implicados en la respuesta celular a la infección por HSV-1. Cuando el HSV-1 infecta a un huésped, las células dendríticas detectan el virus y comienzan una respuesta inmunitaria. En esta, participan los receptores TLR2 y TLR6, que trabajan con la proteína CD14 para activar una reacción en cadena compleja dentro de la célula. El CD14 carece de dominios transmembrana y citoplasmático y ayuda a potenciar esta reacción, en particular activando la proteína NF-κB. Esta proteína se desplaza al núcleo de la célula y activa genes que producen sustancias inflamatorias. Además, cuando el virus entra en una célula, activa el receptor TLR9. Esto conduce a reacciones en cadena similares, produciendo citocinas proinflamatorias e IFN de tipo I, que son cruciales para combatir el virus. Después de la infección, las mitocondrias de las células aumentan su actividad, generando más ATP. Este ATP sale y vuelve a entrar en las células, activando el inflamasoma, y la caspasa corta la prointerleucina (IL)-1 en IL-1, que inicia la inflamación. El IFN de tipo I actúa para evitar que el virus se multiplique tanto dentro como fuera de las células. Fuera de la célula, el IFN gamma mejora las funciones defensivas de varias células inmunitarias (Campos MA, 2024).

A pesar de infectar una variedad de tipos de células, la entrada de los virus herpes en las células huésped se produce a través de un mecanismo conservado. Nos centraremos en la entrada de los virus prototípicos de cada subfamilia: HSV-1 y HSV-2 de Alphaherpesvirinae, CMV de Betaherpesvirinae y EBV de Gammaherpesvirinae. Los tres herpesvirus infectan a un gran porcentaje de la población humana. HSV-1 y HSV-2 causan con mayor frecuencia lesiones mucocutáneas en las regiones oral o genital, pero la infección también puede causar, rara vez encefalitis o meningitis por su tropismo neuronal. La infección por CMV durante la infancia suele ser asintomática; sin embargo, más adelante puede provocar complicaciones graves para el feto en mujeres embarazadas, en receptores de trasplantes y en personas inmunodeprimidas. El virus de Epstein-Barr (VEB) suele causar mononucleosis infecciosa, pero también puede provocar neoplasias malignas, como el linfoma de Burkitt y el linfoma de Hodgkin.

La entrada de los virus del herpes a las células requiere la interacción coordinada de múltiples glucoproteínas en la superficie del virión. La unión inicial de un virus a una célula huésped une al virus a la célula. Esta unión está mediada por múltiples glucoproteínas virales y una variedad de receptores de unión. El heterodímero gH–gL y la proteína de fusión viral gB representan un conjunto básico de glicoproteínas de entrada que se requiere para todos los herpesvirus. Las diferentes subfamilias de herpesvirus utilizan distintas combinaciones de glicoproteínas virales para unirse a varios receptores de entrada. La unión a un receptor de entrada desencadena cambios conformacionales en las glicoproteínas virales que envían señales a gB, la proteína de fusión, para ejecutar la fusión de membranas. Tras la activación, gB sufre un cambio conformacional que da lugar a la inserción en la membrana de la célula huésped seguida de un replegamiento para unir las membranas celular y viral. El replegamiento de múltiples trímeros de gB crea un poro en la membrana, lo que permite que la cápside viral entre en el citoplasma celular y sea transportada al núcleo. El VEB entra en las células de forma similar, excepto que gp42 actúa como proteína de unión al receptor para la entrada del VEB en las células B, en lugar de gD. gp42 forma un complejo estable con gH–gL y la unión del complejo gp42–gH–gL al receptor envía señales a gB para mediar la fusión. Por el contrario, para la entrada del VEB en las células epiteliales, gH–gL se une al receptor directamente antes de enviar señales a gB para desencadenar la fusión. En el caso del CMV, la unión al receptor está mediada por dos complejos distintos: un complejo trimérico que incluye gO y gH–gL o un complejo pentamérico que incluye UL128, UL130, UL131A y gH–gL. En cuanto al HSV-1 y al EBV, la unión del trímero o pentámero del HCMV al receptor transmite una señal a gB para desencadenar la fusión.

Tropismo celular

Los virus del herpes presentan un amplio tropismo celular y las vías de entrada pueden depender del tipo de célula y/o de los determinantes virales. Durante la infección, HSV-1 y HSV-2 infectan típicamente células epiteliales y neuronas; sin embargo, el virus puede infectar una amplia gama de células, incluidos fibroblastos y linfocitos. La entrada en las células epiteliales se produce por fusión con la membrana endosómica, mientras que la entrada en las neuronas se produce por fusión en la membrana plasmática. El CMV también infecta una variedad de células, incluidas las células epiteliales, las células endoteliales, los fibroblastos y los leucocitos. La entrada en las células epiteliales y endoteliales requiere endocitosis y un pH bajo, mientras que la fusión con fibroblastos se produce en la membrana plasmática. El EBV infecta principalmente a las células B y las células epiteliales, pero puede infectar otras células como los monocitos. A pesar de adaptarse para infectar una amplia gama de células huésped, los herpesvirus comparten un mecanismo de entrada común con una maquinaria de fusión central conservada (gH–gL y gB) y proteínas de unión a receptores divergentes.

Respuesta inmune

La infección mucosa por HSV induce una respuesta inmune innata inmediata por interferones de tipo I (IFN-I) y de tipo III (IFN III). Al inicio, el sistema de interferón (IFN) inicia un ataque dirigido y coordinado contra las distintas etapas de la infección viral. La célula infectada secreta múltiples proteínas antivirales intracelulares y citocinas protectoras que son codificadas por los genes estimulados por interferón (GEI). El sistema del IFN representa la defensa antiviral inmunitaria innata más destacada (O’Connor CM, 2021). El virus herpes es reconocido por un receptor de patrones (RRP) tipo Toll (TLR) que activan múltiples poblaciones de células inmunes innatas (macrófagos, células NK y células dendríticas). La respuesta inmune innata es necesaria para el control inicial de la replicación viral en las mucosas y también para el establecimiento de respuestas inmunitarias adaptativas contra los antígenos del virus herpes (Uyangaa E, 2014). También son importantes las células T de memoria que producen una rápida secreción de IFN-γ e instruyen a las células innatas para que se conviertan en potentes células efectoras (fagocitos, células dendríticas, células NK y células T NK) que inducen la expresión de citocinas efectoras y vías microbicidas (Soudja SM, 2014; Björkström NK, 2022).

En la fase final, la inmunidad adaptativa mediada por células T y B, dirigida hacia el virus específico, asume las funciones protectoras. Las células T Th1 CD4(+) y CD8+ específicas del αHHV se localizan en los ganglios durante la fase crónica de la infección por HSV y en las áreas infectadas durante las recurrencias, donde persisten mucho tiempo después de la eliminación del virus (Ouwendijk WJ, 2013). Por otra parte, la capacidad de los HSV de persistir y recurrir en individuos por lo demás sanos probablemente se deba a los numerosos factores de virulencia que estos virus han desarrollado para evadir las respuestas antivirales del huésped (Tognarelli EI, 2019).