1.2.1. Lupus eritematoso sistémico (LES)

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad multiorgánica, de patogenia autoinmune y con una considerable morbi-mortalidad. Aunque en las fases iniciales puede haber un daño predominante en un determinado órgano, una de sus características más destacadas es la heterogeneidad clínica. Los casos con presentaciones leves son difíciles de reconocer, pero la mayoría progresan con el tiempo a una enfermedad más grave. Su evolución es impredecible, aunque suele cursar a brotes, con fases de remisión y exacerbaciones. Más rara vez se producen remisiones prolongadas o una enfermedad persistentemente activa (Fanouriakis A, 2021).

Su etiología es desconocida, pero en su desarrollo se considera que intervienen factores genéticos y epigenéticos, ambientales (fotoexposición y tabaco), el entorno hormonal y agentes farmacológicos. Patogénicamente, hay una pérdida de inmunotolerancia y una disfunción de las células B y T de los sistemas inmunes innato y adquirido. Cuando estos se activan se produce una reacción inmunoinflamatoria difusa que puede afectar a múltiples órganos, lo que da lugar a una amplia variedad de signos y síntomas. El daño orgánico suele atribuirse a la producción de autoanticuerpos dirigidos contra antígenos nucleares y/o citoplasmáticos, activación del complemento y depósito de inmunocomplejos, desregulación de varias citocinas, incluidos los interferones tipo I, y alteración de la eliminación de ácidos nucleicos después de la muerte celular (Weiss JE, 2012; Fava A, 2019).

Su incidencia anual es de 4 casos/100.000 personas año, con una prevalencia de 73 casos por 100.000 personas. La ratio mujeres:hombres es de 9:1. Para el diagnóstico se requiere un elevado índice de sospecha en base a los datos clínicos, pero debe confirmarse por pruebas de laboratorio. El marcador serológico fundamental son los anticuerpos antinucleares (ANA), que son positivos en prácticamente el 90-95% de los pacientes (Shaikh MF, 2017).

Puede presentarse con síntomas constitucionales u orgánicos específicos. En la mayoría de los casos afecta a la piel (lupus eritematoso cutáneo, LEC) y al aparato locomotor. Con menos frecuencia puede causar daño renal, trastornos neuropsiquiátricos, hematológicos, cardiovasculares, pulmonares y del sistema reproductivo.

En 1982 el American College of Rheumatology (ACR) estableció 11 criterios de clasificación del LES con una especificidad del 95% y una sensibilidad del 85%. Estos criterios fueron modificados en 2012 (Petri M, 2012), lo que aumentó la sensibilidad hasta un 94%. Finalmente, en 2019 y con la participación de un grupo de más de 200 expertos de la Liga Europea para las enfermedades Reumáticas (EULAR) y el ACR, se acordaron mediante el método Delphi unos nuevos criterios para una clasificación más precisa del LES. Siguiendo estos criterios se requiere una puntuación ≥ 10 para clasificar un paciente como LES, combinando datos clínicos y de laboratorio. Un requisito obligado para incluir un paciente es que tenga unos ANA positivos con un título ≥1/80 (Fanouriakis A, 2021).

Los nuevos criterios de la EULAR/ACR 2019 se basaron en una cohorte de 1001 sujetos y se validaron, comparándolos con los criterios anteriores, en una nueva cohorte de 1.270 sujetos. Además de unos ANA positivos (a títulos ≥ 1/80) de entrada, el resto de los criterios se agruparon en 7 dominios clínicos (constitucional, hematológico, neuropsiquiátrico, mucocutáneo, seroso, musculoesquelético, renal) y 3 inmunológicos (anticuerpos antifosfolípidos, proteínas del complemento, anticuerpos específicos de LES), que fueron ponderados de 2 a 10. Se clasifican como LES a aquellos pacientes que acumulan ≥ 10 puntos. Los nuevos criterios tienen una sensibilidad del 96,1% y una especificidad del 93,4% (Aringer M, 2019).

Criterios de clasificación del LES (modificado de Fanouriakis A, 2021)

Entre los criterios diagnósticos se incluyó que los ANA fueran positivos de entrada por ser una prueba muy sensible. En una revisión sistemática de la literatura y mediante una metarregresión de datos sobre 13.080 sujetos se demostró que unos ANA ≥1:80 tienen una sensibilidad del 98% (Leuchten N, 2018). Para los pocos pacientes con ANA negativos (<5%), también se pueden utilizar como criterios de entrada un complemento bajo o unos anticuerpos anti-fosfolípido positivos. Alternativamente, se pueden considerar como criterios de entrada los anticuerpos más específicos contra Sm y anti-ADN de doble cadena (dsDNA).

Además, en los pacientes con un umbral de clasificación bajo (puntuación EULAR/ACR < 10) se puede añadir la fotosensibilidad o una combinación de criterios inmunológicos y clínicos para diagnosticar LES. Asimismo, se pueden incluir aquellos pacientes con fenómeno de Raynaud, miocarditis o erupciones atípicas, aunque no pertenezcan a los criterios de la tabla anterior. Muchos expertos consideran que se debería añadir, como criterio diagnóstico, un nuevo criterio clínico relativamente frecuente, la fiebre inexplicable, siempre que se haya descartado una infección como causa de la misma. Estos criterios únicamente se consideran válidos cuando no exista otra causa más probable que los explique. Por otra parte, para el diagnóstico de LES, una biopsia renal de clase III o la nefritis lúpica IV es el criterio con más peso y, en presencia de unos ANA positivos, se considera suficiente para clasificar a un paciente como LES.

Un aspecto notable de esta clasificación es la utilización de un sistema de puntuación aditivo, el cual tiene implicaciones pronósticas ya que los pacientes con puntuaciones más altas suelen desarrollar los cuadros más graves. Los criterios de clasificación del LES de 2019 han sido validados externamente por grupos de todo el mundo (Aringer M, 2021).

En el LES se han descrito muchos biomarcadores novedosos, como el aumento del estimulador de linfocitos B circulantes (BLyS), la proteína de 10kD inducida por IFNγ (IP-10), la proteína 1 quimioatrayente de monocitos (MCP-1), el TNF-α, la firma de interferón tipo I o el aumento Th17 y determinadas subpoblaciones de células plasmáticas. Todos se han descartado en gran parte debido a la disponibilidad limitada en el entorno clínico y/o evidencia insuficiente (Aggarwal R, 2015). Por ello, en esta clasificación no se utilizan todavía los criterios moleculares, a pesar de que grandes estudios demuestran la relevancia de la genómica, apoyando el concepto que el LES es una sola entidad patológica (Aringer M, 2020).

La mortalidad en pacientes con LES se debe principalmente a la actividad de la propia enfermedad (en especial nefritis lúpica y lupus neuropsiquiátrico), a infecciones bacterianas (sobre todo pulmonares) y complicaciones cardiovasculares. La mortalidad cardiovascular es casi el doble de la población general apareada (Ocampo-Piraquive V, 2018; Lu Z, 2019). En EE.UU. la tasa de mortalidad de los pacientes hospitalizados por lupus fe del 2,2% en el período de 2006 a 2008, pero se redujo al 1,5% después del 2008, manteniéndose en una tasa similar hasta 2016 (Anastasiou C, 2021). En un estudio realizado en la China sobre 911 pacientes (814 mujeres y 97 hombres), cuya edad media fue de 37,8 años, se observó que, tras un seguimiento de 3 años, habían fallecido 45 (5%), significando una tasa de mortalidad general ajustada por edad y sexo de 3,2. Las infecciones (31,1%) fueron la principal causa de muerte seguida de la insuficiencia renal, la hipertensión arterial pulmonar y las enfermedades cerebrovasculares (Mu L, 2018). En otro estudio realizado en EE.UU. sobre 2740 casos de LES, se detectaron un total de 227 fallecimientos (aproximadamente un 8%), lo que da una tasa de mortalidad de 15,84/1.000 personas/año, un 67% más que en los controles (RR 1,67, P < 0,001) (Rees F, 2016).

Tratamiento del LES

En el manejo del LES se debe incluir: modificar el estilo de vida para evitar la luz ultravioleta, usar inmunomoduladores como la hidroxicloroquina, prevenir la osteoporosis con suplementos de la vitamina D, recomendar inmunosupresores y terapia dirigida para reducir la actividad de la enfermedad y el daño multiorgánico y, al mismo tiempo, prevenir en lo posible la toxicidad de los fármacos como la arteriopatía coronaria y las infecciones, que en muchas ocasiones son las responsables de la mortalidad por LES (Fava A, 2019). Además de fotoprotección, se debe recomendar dieta saludable, dejar de fumar, ejercicio e inmunización apropiada.

Los diferentes tratamientos tienen como objetivo la supervivencia del paciente a largo plazo, pero también la prevención de los brotes y el daño orgánico, además de conseguir la optimización de la calidad de vida. Para escoger la terapia más indicada se debe tener en cuenta la gravedad de la afectación. Para el LES leve (de predominio musculoesquelético) se usan los AINEs a los que se añade la hidroxicloroquina, un fármaco fundamental, mientras que las formas más graves se tratan inicialmente con una terapia inmunosupresora de alta intensidad para controlar la actividad de la enfermedad, seguida de un período más largo de terapia menos intensa para consolidar la respuesta y prevenir las recaídas (Kuhn A, 2016; Fanouriakis A, 2019; Fanouriakis A, 2021). El tratamiento inmunosupresor intensivo y los fármacos biológicos, como belimumab o rituximab, están indicados en casos recalcitrantes o con daño orgánico rápidamente progresivo (Fanouriakis A, 2019). En la individualización del tratamiento también hemos de tener en cuenta el estado de los anticuerpos anti-fosfolípido, la posibilidad de infección y el riesgo cardiovascular.

La hidroxicloroquina (HCQ) no solo se usa en el tratamiento del LES, sino que también es útil en otras enfermedades reumáticas como la artritis reumatoide, la artritis idiopática juvenil y el síndrome de Sjögren. Por lo general se considera un fármaco seguro. Puede producir efectos adversos (EA) como las molestias gastrointestinales y, muy rara vez, cardiomiopatía, defectos de conducción cardíaca, neuromiotoxicidad, citopenias e hiperpigmentación de la piel. Ahora bien, los EA adversos más preocupantes son los oculares, pudiendo causar depósitos corneales y opacidad del cristalino e irregularidad en la pigmentación macular y palidez del disco óptico, con pérdida de la visión central y la lateral e incluso de la visión nocturna (Stokkermans TJ, 2023). La hidroxicloroquina, a unas dosis de 200-400 mg/día, es recomendable para todos los pacientes con LES. Es un inmunomodulador económico, generalmente disponible y bien tolerado que es considerada la piedra angular en el manejo del lupus, ya que mejora la supervivencia y reduce el riesgo de brotes de la enfermedad y el daño orgánico acumulado. Además, tiene propiedades ahorradoras de corticosteroides y puede reducir significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad renal y cardiovascular. Por otro lado, atraviesa la placenta y, durante la lactancia, pasa a la leche materna, pero su uso se considera seguro y necesario durante el embarazo y la lactancia, ya que reduce el riesgo de brotes de LES de la madre, así como el riesgo de lupus neonatal y de bloqueo cardíaco por anticuerpos SS-A/B (anti-Ro y anti-La).

Los glucocorticoides, a unas dosis de 0,5-2 mg/kg son muy útiles para aliviar rápidamente los síntomas, pero debido a sus efectos secundarios, se ha minimizar la dosis diaria a ≤7,5 mg/día de prednisona o su equivalente o se han de suspender. Como fármacos de segunda línea (en caso de fallo de los de primera línea, para reducir más rápidamente los corticoides o para casos más graves de LES) se han de añadir inmunosupresores. En primer lugar, se recomienda metotrexato o azatioprina. En tercera línea se usa el micofenolato de mofetilo (MFM), un potente inmunosupresor especialmente indicado en caso de daño renal (es teratogénico) o bien la ciclofosfamida (es gonadotóxico). Como fármacos de cuarta línea, se ha ensayado el belimumab y el rituximab (fuera de guía) en pacientes con enfermedad renal o extrarrenal grave refractaria a muchos otros agentes. Belimumab es un anticuerpo dirigido contra el factor activador de células B que pertenece a la familia del factor de necrosis tumoral (BAFF) y fue el primer biológico aprobado por la FDA para el tratamiento del LES. El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que depleciona los linfocitos B, se ha utilizado con éxito en artritis reumatoide, pero en el LES los estudios han mostrado resultados contradictorios. En la actualidad, se están ensayando muchos otros productos biológicos, como anifrolumab (anticuerpo IgGk anti-receptor de interferón tipo I), el ustekinumab (anticuerpo contra la interleucina 12/23 [p40]), la volcosporina (un nuevo inhibidor de calcineurina) o el baricitinib (fármaco anti-Janus quinasa 1-2 de bajo peso molecular) (Tanaka Y, 2020).

Para el tratamiento del LES infantil se utilizan estrategias similares. En primer lugar, se recomienda la hidroxicloroquina para todos los casos de LES. En caso de nefritis lúpica clase II y IV se sugiere el uso de micofenolato de mofetilo o ciclofosfamida intravenosa en la fase de inducción o bien inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus, voclosporina). En estos casos, y como terapia de rescate, se puede usar rituximab o belimumab. Además, se requiere un control estricto de la proteinuria y la presión arterial, especialmente con el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y bloqueadores de los receptores de angiotensina (Trindade VC, 2021). La mortalidad por LES infantil se sitúa alrededor del 4% con una mediana de edad de 11,9 años (3,2 años después del diagnóstico) siendo la sepsis (42,8%) seguida de las infecciones oportunistas (11,1%) y la hemorragia alveolar (9,5%) las principales causas de la misma (Sakamoto AP, 2023).