3.2. Manchas café con leche, neurofibromatosis y otros síndromes relacionados (“RASopatías”)

Denominamos manchas café con leche (MCCL) a unas manchas de color marrón (“café con leche” marrón claro aunque también pueden ser un marrón oscuro), normalmente bien delimitadas, que suelen aparecer en el tronco, los glúteos y las piernas. Suelen ser congénitas, representan un 2,5% de todas las marcas de nacimiento, pero no es raro que aparezcan más tardíamente, durante los 2-3 primeros años de vida, estando presentes en cerca de un 25% de los niños en edad preescolar (Madson JG, 2012). Pueden medir desde pocos mm a 20 cm de diámetro y se visualizan mejor con la luz de Wood, que permite aumentar el contraste entre la MCCL y el color de la piel normal de un bebé.

Las MCCL pueden presentarse de forma aislada en cuyo caso no suelen asociarse a ningún síndrome, no tienen repercusión para la salud. Sin embargo, cuando las lesiones son múltiples, los pacientes tienen riesgo de padecer un trastorno neurocutáneo sindrómico. Estos trastornos se conocen en conjunto como Rasopatías, por estar causados por variantes patógenas en la vía germinal de uno de los genes que codifican un componente de la vía RAS/MAPK (Hebron KE, 2022). Entre éstas destacamos la neurofibromatosis tipos 1 (la primera Rasopatía detectada, causada por mutaciones del gen supresor de tumores NF1 ubicado en el cromosoma 17) y tipo 2 (causada por mutaciones en el gen supresor de tumores NF2, ubicado en el cromosoma 22), por ser las más frecuentes. También forman parte de las Rasopatías el síndrome de Legius (LGSS; OMIM 611431, originado por mutación en el gen SPRED-1, con gran solapamiento con la NF1) (Brems H, 2007), la enfermedad de McCune-Albright (causada por una variante en el gen GNAS), el síndrome de Noonan (anteriormente conocido como síndrome LEOPARD, debido a mutaciones en PTPN11 (50%), pero también en RAF1, NRAS, BRAF, LZTR1), el síndrome de Watson, el síndrome cardiofaciocutáneo o el síndrome de Costello (Shah KN, 2010; Hamm H, 2019, Zenker M, 2022).

En los casos esporádicos, no asociados a genodermatosis, las MCCL pueden llegar a desaparecer con los años, mientras que cuando se asocian a una genodermatosis suelen persistir durante toda la vida e incluso aparecer nuevas lesiones. En ningún caso tienen riesgo de malignización.

Mancha cafe con leche solitaria L81; mácula hiperpigmentada de bordes geográficos y 2 cm de diámetro en abdomen

Mancha cafe con leche L81; mácula hiperpigmentada de bordes geográficos y 8 cm de diámetro sobre el omoplato derecho

Tratamiento

Las MCCL son lesiones benignas que no malignizan por lo que no precisan tratamiento. Ahora bien, desde un punto de vista estético lo más utilizado es la laserterapia. Se realizó un metanálisis para evaluar la eficacia y la seguridad de varios tipos de láser. Se incluyeron diecinueve estudios con 991 pacientes, con una evidencia de calidad de baja a moderada. En cuanto a la efectividad, se consiguió una tasa de resolución del 75% por el 43,3% de los pacientes y del 50% por el 75% mientras que la tasa de recurrencia fue del 13%. Las tasas de hipopigmentación e hiperpigmentación fueron del 1,2% en ambos casos. Los resultados fueron un poco mejores con el láser QS-1064-nm Nd:YAG (75% de tasa de aclaramiento en el 50,9% de los pacientes y tasa hipopigmentación e hiperpigmentación del 0,5% y 0,4% respectivamente). En cualquiera caso, se requieren múltiples sesiones de tratamiento (Guo ZZ, 2023).

3.2.1. Neurofibromatosis

3.2.1.1. Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), enfermedad de von Recklinghausen

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1, OMIM 613113) es una genodermatosis que se hereda con un patrón autosómico dominante. Hasta un 30-50% de los casos son pacientes esporádicos o fundadores, lo que significa que no heredaron el trastorno de un progenitor afectado. Es el trastorno que se asocia más frecuentemente con MCCK múltiples. Tiene una prevalencia estimada de aproximadamente 1 por 3000 nacidos vivos (Friedman JM, 1999), sin que se haya detectado predisposición por sexo ni por grupos étnicos.

Puede afectar cualquier sistema corporal, aunque las lesiones más características son, además de las MCCL múltiples, lentigos en los grandes pliegues, nódulos de Lisch (hamartomas melanocíticos) en el iris y tumores del sistema nervioso central y periférico (Riccardi VM, 1981; Gutmann DH, 2017). Un paciente que presente manchas hiperpigmentadas, dificultad en la visión, déficits neurológicos, cefaleas y dolor o deformidad en los huesos requiere una evaluación inmediata para la NF1.

El gen NF1 o neurofibromina, un gen supresor de tumores (GST), se clonó en 1990 (Viskochil D, 1990; Wallace MR, 1990). Actúa como una proteína activadora de GTPasa (GAP) que regula negativamente la actividad de la vía RAS/MAPK al acelerar la hidrólisis de GTP unido a RAS (Gutmann DH, 2017), lo que propicia el desarrollo de neoplasias benignas y malignas.

El diagnóstico se establece en base a una serie de criterios clínicos. Se requieren 2 o más de los siguientes para diagnosticar NF1:

           Cuando se produce una alteración en la función de un GST se activan los genes que de la proliferación celular y, con ello, se promueve el desarrollo de tumores sólidos en cualquier parte del organismo, incluso en la sangre. La neurofibromina participa en la regulación del protooncogén Ras, cuya activación favorece el desarrollo de neoplasias benignas y malignas (riesgo de cáncer del 60% a lo largo de la vida). Los más frecuentes son las neoplasias benignas del sistema nervioso central y periférico. Entre éstos destacan los neurofibromas, los schwanomas y los perineuriomas intraneurales y de tejidos blandos y los tumores híbridos de la vaina nerviosa, que son curables mediante extirpación completa. También son benignos, pero potencialmente agresivos localmente, los neurofibroma plexiformes, que tienen en ocasiones dificultades de tratamiento. Sin embargo, los tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos (MPNST) son la principal causa de mortalidad por NF1. Justifican el desarrollo de estos tumores algunas de las alteraciones moleculares clave detectadas en la NF1 como la pérdida de SMARCB1, LZTR1 y PRKAR1A, así como la adquisición de mutaciones en CDKN2A/B y alteraciones en los miembros del complejo represor Polycomb (SUZ12 y EED) (Belakhoua SM, 2021).

En la NF1 se reportan cada vez con mayor frecuencia los tumores del estroma gastrointestinal (GIST). Incluso se ha identificado una patogénesis molecular alternativa para el GIST asociado a la NF1 (Kim KJ, 2023). Los GIST se presentan en aproximadamente el 7% de los pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF1). En un estudio que incluyó a un total de 119 pacientes (61% mujeres) con una mediana de edad de 53 años, sometidos a cirugía, las principales localizaciones de los GIST fueron el intestino delgado (86%) y el estómago (11%), con un tamaño medio de 45 mm y un recuento de mitosis de 2 mit/5 mm². Tras un seguimiento medio de 6 años, los GIST de menor tamaño (<30 mm, n = 35), no presentaron recidiva, mientras que entre los GIST >30 mm (n = 84), 18 desarrollaron metástasis (21%). No se observó eficacia del tratamiento adyuvante (Cuvelier C, 2025).

En las personas mayores es posible que no se observen las lesiones pigmentadas, las MCCL ni los lentigos, ni tampoco en los que tengan muchos neurofibromas cutáneos (Messiaen LM, 2000).

Respecto al tratamiento, se pueden usar los inhibidores de MEK como el selumetinib para el tratamiento de los neurofibromas plexiformes irresecables pediátricos (Gross AM, 2020), tanto para la reducción del volumen tumoral como para la mejoría de los síntomas.

Neurofibromatosis Q85.00; manchas café con leche y neurofibroma gigante (plexiforme, tumeur royale)

Neurofibromatosis Q85.00; manchas café con leche y lentiginosis

Neurofibromatosis Q85.00; manchas café con leche aisladas y neurofibromas múltiples

Neurofibromatosis Q85.00; manchas café con leche

Neurofibromatosis Q85.00; manchas café con leche y lentiginosis en un paciente de color

Neurofibromatosis Q85.00; manchas café con leche y neurofibromas

Neurofibromatosis Q85.00; manchas café con leche y signo de Crowe (pecas axilares)

Neurofibromatosis Q85.00; múltiples neurofibromas cutáneos

3.2.1.2. Neurofibromatosis segmentaria

Una proporción de estos pacientes fundadores tendrán el trastorno debido a una variante de NF1 adquirida en una célula somática específica después de la fertilización. Se trata de los pacientes con NF1 en mosaico, portadores de la mutación de NF1 solo en una subpoblación celular y la ausencia de esta en tejidos no afectados (p.ej., la sangre), a diferencia de los pacientes con NF1 constitucional, donde la mutación de NF1 está las células germinales (Serra E, 2000). Los pacientes con neurofibromatosis segmentaria (NFS) no suelen desarrollar complicaciones ni neoplasias benignas ni malignas típicas de la neurofibromatosis generalizada (NFG). No suelen tener antecedentes familiares de NF (Wagner G, 2018).

Por tanto, la NFG se diferencia de la neurofibromatosis segmentaria (NFS) por el hallazgo de nódulos de Lisch/anomalías coroideas en el examen ocular. Además, en la NFS los cambios pigmentarios (MCCL y lentigos, presentes en más del 98% de los casos) y los neurofibromas (2%) se distribuyen de forma segmentaria, no atraviesan la línea media y son unilaterales (Pujol RM, 1987; Vázquez-Osorio I, 2017). En este caso, las pruebas genéticas pueden ser útiles para establecer un diagnóstico en presentaciones atípicas o cuando el niño es pequeño y no se han manifestado otras características de la enfermedad, aparte de las MCCL (Albaghdadi M, 2022).

Neurofibromatosis segmentaria Q85.00; signo de Crowe, pecas axilares (y manchas café con leche)

Neurofibromatosis segmentaria Q85.00; neurofibromatosis en mosaico; signo de Crowe, pecas axilares (y manchas café con leche)

3.2.1.3. Schwannomatosis relacionada con la neurofibromatosis tipo 2 (NF2-SWN)

La schwanomatosis relacionada con la neurofibromatosis tipo 2 (NF2-SWN) (anteriormente neurofibromatosis tipo 2) es un trastorno hereditario autosómico dominante con una penetrancia del 100%. Está causada por variantes patogénicas del gen NF2 en el brazo largo del cromosoma 22. Se trata de un síndrome de neoplasias múltiples con una frecuencia de 1/25-50.000 nacidos vivos y casi el 100% de penetrancia (Asthagiri AR, 2009).

Se caracteriza por el desarrollo de múltiples tumores benignos en todo el sistema nervioso central. Los schwanomas vestibulares bilaterales, que afectan a más del 95% de los pacientes, son patognomónicos de NF2 y se asocian con pérdida auditiva progresiva y, finalmente, sordera en la mayoría de los pacientes (Jiramongkolchai P, 2023). Pueden desarrollar, además, schwanomas no vestibulares, meningiomas, ependimomas, gliomas, astrocitomas y neurofibromas, junto a neuropatía periférica, lesiones oculares (cataratas, membranas epirretinianas y hamartomas retinianos) y lesiones cutáneas (Kotch C, 2023; Moodley M, 2024).

Las lesiones cutáneas se observan en más de dos terceras partes de los pacientes. La mayoría corresponden a schwanomas o tumores híbridos schwanoma-neurofibroma o schwanoma plexiforme. Las lesiones suelen aparecer en las primeras 2 décadas de la vida (Plana-Pla A, 2022).

El paciente puede presentar problemas de audición, zumbido en los oídos (tinnitus) y mareos.

Si se sospecha NF2 se debe realizar una resonancia magnética (RM) cerebral para descartar schwanoma vestibular, así como de los otros tumores asociados con NF2. En estos niños, a partir de los 10 años de edad, se debe realizar una resonancia magnética cerebral anual para la detección temprana de tumores asociados con NF2.

El tratamiento óptimo es multidisciplinario debido a las complejidades asociadas con el manejo de las lesiones múltiples y progresivas. Se puede realizar desde una observación con imágenes seriadas, hasta cirugía, radioterapia, farmacoterapia o terapia génica, aunque de momento todas ellas han demostrado una eficacia limitada y complicaciones graves (Kotch C, 2023; Yuan R, 2024). Se ha sugerido que otros inhibidores alternativos de Mek e inhibidores de la tirosina quinasa podrían ser eficaces en los adultos. El inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), bevacizumab, puede prolongar la audición y retrasar la necesidad de cirugía en pacientes con NF2 y schwannomas vestibulares bilaterales (Brown R, 2023). Se han realizado ensayos con brigatinib, obteniéndose una respuesta radiográfica en el 10% de los tumores (beneficio del 23% en los meningiomas y los schwanomas no vestibulares), con mejoría auditiva en el 35% de los pacientes y una disminución en la intensidad del dolor autoinformado (-0,013 unidades al mes) (Plotkin SR, 2024). En cuanto a la terapia génica, se han de desarrollar aún ensayos validados para medir la actividad de la neurofibromina y la merlina en tejidos animales y humanos, y quedan por resolver múltiples problemas para la restauración de genes con ARNm o proteínas, y para su administración a los tipos celulares adecuados, antes de ser instaurada (Staedtke V, 2024).

3.2.2. Síndrome de Legius (síndrome similar a NF1)

El síndrome de Legius (SLG; OMIM 611431) es la RASopatía que tiene una mayor superposición con la NF1. Se hereda con un patrón autosómico dominante y se caracteriza por múltiples MCCL, similares a la NF1, con o sin pecas en los pliegues cutáneos, aunque los pacientes con SLG no presentan nódulos de Lisch y nunca desarrollan neurofibromas ni otros tumores derivados de estructuras neuronales como los observados en la NF1 (Legius E, 2021). Por otra parte, pueden presentar otras características fenotípicas como macrocefalia, hipertelorismo, lipomas y diferentes grados de déficits del aprendizaje (Chelleri C, 2024).

Está causada por variantes patogénicas (VP) heterocigotas en el gen SPRED1, ubicado en el cromosoma 15, que se detectan en el 19% de los casos familiares, pero en solo el 1% de los casos esporádicos (Messiaen L, 2009). El gen SPRED1 codifica la proteína relacionada con Sprouty, un regulador negativo de la vía de señalización RAS-MAPK con un papel crucial en el crecimiento y desarrollo celular (Chelleri C, 2024).

Es mucho menos frecuente que la NF1, con una prevalencia estimada al nacer de 1/46000 a 1/75000 (el 4% de los individuos seguidos en una clínica de neurofibromatosis) en comparación con 1/2000 a 1/3000 de la NF1 (Kallionpää RA, 2018; Legius E, 2021).

3.2.3. Síndrome de McCune-Albright

El síndrome de McCune-Albright (SAM) es una enfermedad esporádica poco frecuente, definida por la tríada clásica de displasia fibrosa polióstica, MCCL y endocrinopatías hiperfuncionantes como hipertiroidismo, hipercortisolismo y raquitismo hipofosfatémico, además de pubertad precoz. Está producido por mutaciones somáticas postcigóticas con ganancia de función, en el gen GNAS, que codifica la subunidad alfa de las proteínas G, lo que provoca la activación constitutiva de varios receptores acoplados a proteínas G (GPCR) (Nicolaides NC, 2023).

3.2.4. Síndrome de Noonan con lentigos múltiples (síndrome LEOPARD)

El síndrome de Noonan (SN) es un trastorno genético multisistémico que se caracteriza por rasgos faciales distintivos, retraso leve en el desarrollo, dificultades de aprendizaje, baja estatura, cardiopatías congénitas, anomalías renales, anomalías esqueléticas, criptorquidia, malformaciones linfáticas, dificultades hemorrágicas y antecedentes familiares de SN. Las mutaciones que causan el SN alteran genes que codifican proteínas que participan en la vía RAS-MAPK, lo que provoca una desregulación de dicha vía (Roberts AE, 2013, Zenker M, 2022).

Anteriormente conocido como síndrome de LEOPARD es una rasopatía autosómica dominante en la que predominan los lentigos múltiples. LEOPARD es un acrónimo que se refiere a Lentigos, alteraciones de conducción en el ECG, hipertelorismo ocular, estenosis pulmonar, genitales anormales, retraso del crecimiento y sordera neurosensorial (Deafness).

Afecta de 1:1000 a 1:2500 nacidos vivos. Su fenotipo varía según la gravedad, desde adultos oligosintomáticos sin problemas médicos significativos hasta neonatos gravemente afectados con cardiopatía potencialmente mortal. Los pacientes con afectación leve pueden vivir con normalidad y a menudo no están diagnosticados (Zenker M, 2022).

Evaluación de un niño con múltiples manchas café con leche

Ante un niño con múltiples MCCL (más de 6) se debe descartar la existencia de un trastorno genético sistémico subyacente (en especial NF1). Se ha de buscar la presencia de lentiginosis axilar e inguinal (o en otras localizaciones) y neurofibromas cutáneos. Además, se ha de realizar un examen oftalmológico con lámpara de hendidura para identificar nódulos de Lisch y signos de glioma óptico. Las MCCL suelen distribuirse de forma aleatoria, pero si se encuentran en una sola región corporal, se debe sospechar NF1 segmentaria. La mayoría de los niños diagnosticados de NF1 pueden tener dificultades en el aprendizaje, problemas de escritura y dificultades de atención. Se debe educar a los padres sobre cómo abordar estos problemas. Para los casos graves se deben considerar programas de rehabilitación.

También se han de descartar los otros síndromes asociados. Es importante la historia del desarrollo cognitivo, se pueden realizar pruebas genéticas y, si se confirma, deben examinarse familiares (para ver si tienen MCCL múltiples, neurofibromas cutáneos, dificultades de aprendizaje, tumores cutáneos, tumores medulares o cerebrales, etc).

Los hallazgos pigmentarios por sí solos no son específicos de la NF1. Además, se ha de tener en cuenta que los criterios de diagnóstico clínico tienen baja sensibilidad en los niños, ya que muchos de los signos aparecen progresivamente con el tiempo.

Los pacientes con genodermatosis requerirán un enfoque interprofesional: dermatólogo, neuropediatra, oftalmólogo y un genetista. El asesoramiento genético es fundamental. Se requiere un seguimiento anual para monitorizar la progresión de la enfermedad.

Otros diagnósticos a considerar son los nevus melanocíticos congénitos, los nevus Spilus, los mastocitomas y la mancha mongólica. El principal diagnóstico diferencial se ha de establecer entre NF1 y SLG. En algunos casos se podría considerar el diagnóstico molecular.