1.2. Etiopatogenia

El vitíligo es una enfermedad provocada por la destrucción autoinmune de los melanocitos epidérmicos que resulta en manchas despigmentadas en la piel de manera progresiva. Se origina por una intrincada interacción de factores genéticos, epigenéticos, inmunitarios y ambientales. Alrededor del 80% del riesgo es atribuible a los factores genéticos (70% por variantes genéticas comunes y 30% por variantes raras) y el resto (20%) a factores ambientales (Roberts GHL, 2020). Intervienen de forma conjunta múltiples genes situados en distintos cromosomas (sobre todo en caso de vitíligo familiar, más que en los casos aislados), al interaccionar con los factores ambientales. En varios estudios se detectó una mayor carga poligénica de alelos de riesgo en los casos de vitíligo múltiple en comparación con los casos simples. Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han identificado más de 50 loci de susceptibilidad (Roberts GHL, 2020; Spritz RA, 2021), incluyendo genes clave dentro de la región MHC involucrados en la inmunidad y otros implicados en el estrés oxidativo y la melanogénesis. Simultáneamente, la investigación epigenética ha desentrañado redes reguladoras críticas para la patogénesis del vitíligo, como las de la metilación del ADN y los ARN no codificantes (microARN y ARN circulares) (Okamura K, 2025). Se comporta como una afección poligénica típica, en la que cada factor genético específico tiene una contribución individual relativamente pequeña, pero con una heredabilidad relativamente alta (Roberts GHL, 2020). En los casos de vitíligo múltiple, una variante del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II contribuye desproporcionadamente más al riesgo que en los casos simples, lo que respalda el papel de la activación inmune adaptativa en la etiología de los casos múltiples (Roberts GHL, 2019). La mayoría de los loci asociados con el vitíligo codifican genes implicados en la inmunorregulación, la apoptosis y la biología de los melanocitos. Para varios de estos genes, se han descubierto las variantes genéticas causales que son importantes respecto a los mecanismos biológicos que subyacen al vitíligo. Además, en conjunto, las proteínas correspondientes definen una red funcional de daño a los melanocitos: procesamiento y presentación de antígenos, activación de células inmunitarias y diana y apoptosis de los melanocitos (Spritz RA, 2017). Uno de los haplotipos potenciador del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) confiere un riesgo extremo de vitíligo (OR 8,1) y un inicio temprano de la enfermedad, lo que aumenta la expresión del ARNm de HLA-DQB1 y la proteína HLA-DQ y, por lo tanto, facilita la presentación de antígenos desencadenantes, probablemente de tipo ambiental (Roberts GHL, 2020).

Sobre esta base genética asienta la respuesta autoinmune. Los infiltrados inflamatorios se localizan en la epidermis y la dermis papilar. Los melanocitos de los pacientes con vitíligo son más susceptibles al estrés oxidativo lo que genera la liberación de exosomas y citocinas inflamatorias que conducirán a la activación de la respuesta inmune innata y posteriormente a la respuesta inmune adaptativa a través de la activación de células TCD8+ citotóxicas autorreactivas. Participan también las células dendríticas plasmocitoides (y las vías de señalización del interferón-α) y los linfocitos T CD8+ citotóxicos (y las vías de señalización del IFN-γ activado). Los niveles de quimiocina sanguínea C-X-C, ligando 9 (CXCL9) y CXCL10, se encuentran elevados (Yamaguchi HL, 2024). El IFN-γ promueve la progresión de la enfermedad gracias a la secreción de quimiocinas inducidas por IFN-γ por parte de los queratinocitos circundantes que, además, reclutan más células T a la piel. Las células T CD8+ CXCR3+ activadas promueven la apoptosis de los melanocitos a través de la secreción de interferón-gamma (IFN-γ) y quimiocinas secretadas por los queratinocitos a través de la vía de señales de la quinasa Janus (JAK)/transductor de señales y activador de la transcripción (STAT)-1, lo que origina un mayor reclutamiento de células T CD8+ CXCR3+ y la formación de un ciclo de retroalimentación positiva (Frisoli ML, 2020, Qi F, 2021). Las células T de memoria CD8 residentes en el tejido son a su vez responsables del mantenimiento a largo plazo y la posible recaída del vitíligo (Bergqvist C, 2021). Se ha visto que los tratamientos dirigidos a las presuntas células inmunes causantes, incluidas las células T de memoria, podrían proporcionar una remisión duradera (Pathak GN, 2024).