2.3. Factores de virulencia y respuesta inmune frente a S. Aureus

2.3.1. Factores de virulencia

S. aureus se comporta de forma similar a S. Pyogenes en cuanto a lo que se refiere a factores de virulencia, por lo que la respuesta del sistema inmune frente a este microrganismo es equiparable. Ha desarrollado un sofisticado sistema regulador de virulencia, que combina la información del huésped y del entorno para garantizar la mejor respuesta ante circunstancias cambiantes (Girma A, 2024). Detecta diferencias en las señales ambientales modificando la síntesis de factores de virulencia necesarios para su supervivencia, incluyendo 1) adhesinas de superficie celular, 2) proteínas para evadir las defensas inmunes del huésped, 3) enzimas extracelulares para degradar nutrientes y absorber otros nutrientes nuevos y 4) toxinas. El sistema regulador de virulencia se conoce como regulador génico accesorio (agr) y puede detectar la concentración local de una molécula de señalización o su propia densidad poblacional y traducir esta información en un patrón específico de expresión génica. El Agr modula la expresión de las moléculas de adhesión y las toxinas, lo que permite a la bacteria pasar eficazmente de un estado colonizador a uno de infección (Nakamura Y, 2020). Estos factores de virulencia accesorios contribuyen a su patogenicidad.

Para la adhesión a las células del huésped sintetiza y expresa en superficie una amplia gama de moléculas de adhesión que reconocen las moléculas de la matriz adhesiva de las células del huésped, como la proteína de unión a la fibronectina (FnBP) o la proteína de unión al colágeno (CNA), que facilitan la adhesión de la bacteria a los constituyentes de la matriz extracelular (MEC) (Poh SE, 2022).

S. aureus también es experto en adaptarse a su huésped evadiendo sus mecanismos de defensa mediante las denominadas proteínas de evasión inmunitaria. Se conocen alrededor de 40 moléculas de este tipo. Muchas de ellas tienen como objetivo los neutrófilos (NTF), las células inmunes innatas más importantes para eliminar S. aureus. Para evadir los NTF las proteínas de S. Aureus evitan su activación, su migración al sitio de infección, la opsonización bacteriana, la fagocitosis y la posterior eliminación (de Jong NWM, 2019). Para ello dispone de la proteína de superficie A (SpA), fundamental en la colonización al interactuar con la IgG del huésped y obstruir los procesos de opsonización (Asano K, 2021). Los microorganismos grampositivos, con su gruesa pared celular, no pueden ser lisados únicamente por el complemento, es preciso marcar a estos invasores para su fagocitosis (opsonofagocitosis). SpA captura el dominio Fcγ de la IgG e interfiere con la opsonización por anticuerpos anti-S. aureus (Chen X, 2022). También contribuyen a la evasión inmune el cambio de fenotipo, que puede consistir en la formación de biofilms y de colonias víricas pequeñas (SCV) con un metabolismo diferente. Los biofilms están compuestos por una malla de polisacáridos que contienen una elevada densidad de microorganismos incrustados (Kaushik A, 2024). Su producción se ve favorecida por cambios ambientales como la exposición a dosis subóptimas de antibióticos, el pH, la temperatura y los niveles de oxígeno en los tejidos. Tanto los biofilms como las SCV son capaces de escapar de la respuesta inmune del huésped y resistir los efectos terapéuticos de los antibióticos a través de barreras físicas o biológicas (Guo H, 2022).

Entre las enzimas destacamos la aureolisina y las proteasas de serina que degradan las proteínas del huésped, lo que facilita las capacidades invasivas de la bacteria (Poh SE, 2022). S. aureus puede, además, modificar su perfil metabólico para adaptarse a una variedad de nichos para el crecimiento comensal o invasivo (Arumugam P, 2024). Respecto a las toxinas, S. aureus puede secretar exfoliatina, causante del despegamiento epidérmico en el síndrome de la piel escaldada estafilocócica, hemolisinas (α-hemolisina), que alteran la integridad estructural de las membranas de la célula huésped y contribuye al daño tisular resultante, modulinas solubles en fenol (PSM), péptidos que inducen la lisis de la célula huésped y provocan respuestas inflamatorias (Damour A, 2021), y superantígenos que incluyen las enterotoxinas estafilocócicas y la toxina 1 del síndrome del shock tóxico (TSST-1), que provoca la activación de las células T de forma inespecífica, resultando en una sobreproducción de citocinas policlonales. Esta “tormenta de citocinas” da origen a un shock rápido, un síndrome de fallo multiorgánico que puede causar la muerte (como se ha comentado también puede estar causado por S. pyogenes). Su origen se ha relacionado con el uso de tampones menstruales, aunque también puede estar asociado con otro foco infeccioso a distancia. Su manejo es una urgencia médica que se basa en la detección precoz, la reanimación inmediata, el control de la infección y la erradicación de la producción de toxinas (Atchade E, 2024).

Entre los factores de virulencia se han añadido los de resistencia a los antibióticos (especialmente meticilina y vancomicina). S. aureus puede ser multirresistente a múltiples fármacos y causar infecciones en diferentes órganos gracias a la secreción de la leucocidina de Panton-Valentine (LPV), que se localiza en un bacteriófago integrado en el gen hlb. La mayoría de S. Aureus positivo para LPV son resistentes a la meticilina, un linaje hipervirulento que se originó en la región de Asia-Pacífico y posteriormente se ha extendido por Europa debido a los viajes (Gooskens J, 2023). Las infecciones causadas por cepas de S. aureus que codifica leucocidina de Panton-Valentine (LPV-SA) pueden provocar cuadros graves en la población pediátrica. En una revisión realizada en Bélgica sobre 156 casos pediátricos de infección grave por MRSA productor de LPV, se detectó bacteriemia en el 49% de los niños, infección pulmonar en el 47% y osteomielitis en el 37%. Los niños con afectación pulmonar tuvieron mucha más necesidad de cuidados intensivos (OR de 25,35; p < 0,001) respecto a los casos totales (Garbo V, 2024). En un estudio realizado en España, entre las cepas de MRSA se detectaron genes de LPV 76,9% de los casos que mostraron, además, una alta resistencia a la ciprofloxacina (32,2%) y a la clindamicina (18,3%) (Bravo-Queipo-de-Llano B, 2025).

2.3.2. Respuesta inmune

S. Aureus alcanza la piel y las mucosas por medio de las adhesinas que son captadas por receptores de superficie tipo Toll. Esta interacción activa a los queratinocitos que, como células pertenecientes al SII, liberan mediadores solubles (citocinas proinflamatorias como IL6, quimiocinas de neutrófilos como IL8 y péptidos antimicrobianos) (Ngo QV, 2022). Una vez atraviesa la epidermis, en la dermis, S. Aureus es reconocido los macrófagos. El principal PAMP asociado a S. aureus detectado por el SII parece ser el ácido lipoteicoico (LTA). LTA es captado por el heterodímero TLR2-TLR6 situado en la superficie de los macrófagos (y de las células dendríticas). La interacción inicia una cascada de señales que involucra las proteínas adaptadoras de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (Myd88) o el adaptador que contiene el dominio del receptor Toll-interleucina-1 TRIF. A continuación, se activan las cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (IRAK) y el factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células B activadas (NF-κB) o la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK), con la consiguiente regulación de la expresión de genes proinflamatorios. Alternativamente, la activación de NF-κB por la señal de NOD2 se modula por la proteína cinasa 2 de serina/treonina que interactúa con el receptor (RICK o RIP2) (Deshmukh HS, 2009). La importancia de estas señales se destaca por el hecho de que pacientes con defectos en la señalización de TLR, Myd88, IRAK4 e IL-1R presentan una mayor incidencia de infecciones por S. aureus (Picard C, 2010). Los resultados de la activación de estas vías consisten en la expresión y liberación de citocinas proinflamatorias, como IL-1β, IL-8, IL-10, IL-12 y TNFα, y quimiotácticas como MIP-1β, MCP-1, factor estimulante de colonias de granulocitos (GM-CSF), leucotrieno B4 y del factor 5a del complemento (C5a), que atraen más células inmunoinflamatorias al foco de la infección, en especial monocitos/macrófagos y neutrófilos (Pidwill GR, 2021).

Los MCF son responsables de la fagocitosis de la gran parte de las bacterias invasoras y emplean numerosos mecanismos de destrucción bacteriana para eliminar eficazmente a S. aureus. Para este cometido, activan los inflamasomas, que están compuestos de complejos multiproteicos, ADN, ARN y caspasas, entre otros. Los inflamasomas se activan en respuesta a diversos estímulos como p.ej. los PAMP (o la interacción PAM/PRR), desencadenando piroptosis, una forma de muerte de las células infectadas que se produce al liberar el contenido proinflamatorio de los inflamasomas al entorno extracelular (Bai S, 2024).

Las citocinas quimioatrayentes como IL8 también reclutan neutrófilos al lugar de la infección. Allí forman un absceso que aísla la infección, facilitando la fagocitosis y la eliminación bacteriana (Anderson LS, 2019). Mediante la fagocitosis, los NTF utilizan su membrana plasmática para envolver y posteriormente engullir los S. Aureus, formando una vesícula intracelular que denominamos “fagosoma”. Los NTF, además, sintetizan y segregan trampas extracelulares (NET), estructuras complejas compuestas por una red intrincada de ADN descondensado y proteínas (proteasas, mieloperoxidasas e hidrolasas) que destruyen los patógenos a los pocos minutos del inicio de la respuesta antimicrobiana. Igualmente destruyen las bacterias, atrapadas en las NET, produciendo especies reactivas de oxígeno (ROS) gracias a la a la NADPH oxidasa mitocondrial y de los fagosomas (Dunham-Snary KJ, 2022). Como resultado final, sintetizan y liberan péptidos antimicrobianos (AMP) y degradan las bacterias a través de proteasas e hidrolasas. La destrucción bacteriana origina detritus celulares que también son fagocitados por los NTF (Thammavongsa V, 2013).

Ahora bien, como ocurre con S. Pyogenes, algunos S. aureus logran sobrevivir en el interior de los fagosomas de los macrófagos, siendo una fuente de persistencia para una posible diseminación bacteriana. S. aureus puede evadir y manipular a los macrófagos, utilizando diversas estrategias para impedir su reclutamiento, fagocitosis y capacidad degradativa gracias a moléculas virulentas como la alfa-hemolisina, que causa poros en los MCF y los destruye, y la proteína A, que se une a la región Fc de la IgG impidiendo el marcado de los patógenos para su posterior opsonización y fagocitosis (Rungelrath V, 2021). Si S. Aureus no es destruido y sobrepasa el SII, es captado por las células dendríticas (CD) y los macrófagos. Tras su procesamiento es transportado en su superficie por el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), migrando desde el sitio de la infección al ganglio linfático de drenaje. Allí, las células presentadoras de antígenos (CPA) presentará antígenos de S. aureus que son reconocidos por el receptor de la célula T (RCT), paso crucial para el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa. Las citocinas producidas y la expresión de moléculas coestimuladoras por parte de las CD dirigirán la diferenciación funcional de los subconjuntos de células T que, en última instancia, modularán la respuesta adaptativa a la infección mediante la sinapsis inmune (SI) para generar células NKT productoras de IL-17, células Tγδ y las células T helper específicas (Bekeredjian-Ding I, 2017; Chen H, 2022). La SI estabiliza y colabora en la interacción entre las dos células, que puede prolongarse durante el tiempo necesario para que la respuesta inmune sea efectiva.