2.1. Genética

Desde hace muchos años se sabe del componente genético de la psoriasis, tras comprobarse que la incidencia es más alta entre parientes de primer y segundo grado que entre la población general (Lomholt G, 1954) y la concordancia entre mellizos dicigóticos y, sobre todo, monocigóticos (Farber EM, 1974).

En estudios de ligamiento genético se identificaron las 9 primeras regiones genómicas que se repetían en sucesivas generaciones. Recibieron el nombre PSOR1-9. La más estudiada fue la región PSORS1, ubicada en el brazo corto del cromosoma 6 (locus 6p21), una región grande, de 300 kb, que es la responsable del 30-50% de la susceptibilidad genética de la psoriasis. Contiene los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) que codifica las proteínas presentadoras de antígenos y autoantígenos a los linfocitos TCD4+ en la psoriasis (Trembath RC, 1997). A esta región pertenece el gen del HLA-Cw6, presente en casos de psoriasis de inicio temprano, como la psoriasis en gotas, y formas de psoriasis grave (Chen L, 2018), el cual es considerado uno de los alelos de susceptibilidad causal más probable. Otras de las regiones implicadas son PSORS2 y PSORS4, localizados en los cromosomas 17q25 y 1q21 respectivamente. El gen de susceptibilidad más probable en PSORS2 es CARD14, que codifica un activador del factor nuclear κB (NF-κB) y alberga variantes asociadas a diversas formas de psoriasis. El ratón heterocigoto, con una mutación de ganancia de función en CARD14 (Card14ΔE138), desarrolla espontáneamente un fenotipo psoriásico crónico. Presenta lesiones descamativas típicas, hiperproliferación de queratinocitos e infiltración de células inmunes. En la piel afectada se detecta una expresión elevada de péptidos antimicrobianos, quimiocinas y citocinas (incluyendo las de la firma Th17) y un infiltrado inmune rico en neutrófilos, células mieloides y células T (Mellett M, 2018). PSORS4 contiene los genes de la envoltura cornificada tardía (LCE) que codifican las proteínas del estrato córneo involucradas en la diferenciación epidérmica terminal. La expresión de LCE puede ser inducida en la epidermis normal por una disrupción de la barrera cutánea y LCE es expresado fuertemente en las lesiones de psoriasis sugiriendo que un compromiso de la barrera epitelial, pudiera tener un papel en la susceptibilidad a la psoriasis (de Cid R, 2009). Este locus se ha implicado en la susceptibilidad a la psoriasis en estudios de asociación del genoma completo (GWAS) de poblaciones de España, Holanda, Italia y Estados Unidos.

Gracias a los estudios GWAS y mediante metaanálisis de datos se han identificado nuevos genes de susceptibilidad a la psoriasis cercanos a los involucrados en la inmunidad innata, como los de los interferones tipo I, y la adaptativa, como algunos de los implicados en la presentación de antígenos (ERAP1) (Strange A, 2010), la activación de las células Th17 (IL23R, IL23A, IL12B) (Dand N, 2020) y algunos de los de la función barrera cutánea (LCE3B/3D), lo que refuerza la interacción de la inmunidad con la alteración de la barrera cutánea en la patogénesis de la psoriasis y subrayan aún más la importancia del eje IL23/Th17.