6.1. Leishmaniasis

            Se denomina así a la infección causada por diferentes especies de protozoos del género Leishmania, que comprende cerca de 20 especies patógenas para al hombre (Copeland NK, 2015). El vector implicado en su transmisión es un díptero llamado flebótomo o mosca de la arena que mide 1,5-3,5 mm de largo, es de color amarillento y está cubierto de pelo por todo el cuerpo. Sólo las hembras de estas moscas transmiten la enfermedad ya que son hematófagas, necesitando la sangre para producir sus huevos.

            El reservorio del parásito es el hombre y otros mamíferos (principalmente el perro). El parásito presenta dos formas: amastigote (forma redondeada que parasita el sistema mononuclear fagocítico de los mamíferos) y promastigote (forma flagelada que se encuentra en el intestino del vector). Cuando el mosquito pica a un huésped infectado, ingiere células parasitadas por amastigotes. En el intestino del vector, los amastigotes pasan a promastigotes, se multiplican y migran a la zona bucal. Si el mosquito pica a un ser humano, le inocula promastigotes que entran en las células del sistema mononuclear fagocítico y se convierten en amastigotes. Los amastigotes son los que producen las manifestaciones clínicas de la enfermedad en humanos.

6.1.1. Clínica

            La mayoría de infecciones son asintomáticas. El período de incubación va de una semana a varios meses y puede presentarse de formas diferentes

6.1.1.1. Leishmaniasis cutánea (Botón de oriente)

            Se presenta como una pápula eritemato-violácea, infiltrada, cubierta por una costra adherente y que generalmente se localizada en zonas expuestas. Al cabo de unas semanas tiende a ulcerarse. Suele ser una lesión única, persistente durante meses, pero a menudo acaba por resolverse espontáneamente dejando una cicatriz residual.

            La forma típica aparece entre 2 y 8 semanas tras la picadura, más a menudo en niños (los adultos en zonas endémicas son resistentes).

Leishmaniasis cutánea B55.1; boton de oriente en un niño. Pápula eritemato-anaranjada de superficie lisa. Evolución 2 meses. Localización mejilla, junto a la comisura bucal

Leishmaniasis cutánea B55.1; boton de oriente en un niño. Placa eritemato-anaranjada, de superficie lisa. Evolución 2 meses. Localización mejilla

Leishmaniasis cutánea B55.1; boton de oriente, nódulo eritematoso y supurativo, de centro queratósico y costroso y consistencia blanda. Evolución 2 meses. Localización pierna

Leishmaniasis cutánea B55.1; boton de oriente, nódulo eritemato-anaranjado de superficie descamativa en la mejilla. Evolución 4 meses.

Leishmaniasis cutánea B55.1; boton de oriente en un anciano, papulonódulo eritematoescamoso, de 4 meses de evolución en dorso nasal (recuerda un carcinoma)

Leishmaniasis cutánea B55.1; boton de oriente, nódulo ulcerado en cuero cabelludo (tras quitar la costra)

Leishmaniasis cutánea B55.1; boton de oriente. Nódulo eritematoso con zonas amarillentas, de superficie granular y de consistencia blanda, con lesiones satélites, localizado en la pierna. Evolución 6 meses.

6.1.1.2. Leishmaniasis recidivans

            Se trata de una infección cutánea recurrente poco habitual. Sólo se ha descrito asociada a infecciones por L. tropica. Se considera una reacción de hipersensibilidad crónica en la que después de la curación de la lesión primaria los organismos persistentes pueden hacer que se formen nuevas pápulas alrededor del margen de la cicatriz.

            La biopsia de piel muestra una reacción granulomatosa importante con pocos parásitos. Puede durar hasta 20 años.

Leishmaniasis recidivans B55.1, Boton de oriente; placa eritematosa, anaranjada de superficie irregular y centro deprimido

6.1.1.3. Leishmaniasis cutánea difusa

            Es poco frecuente y se presenta principalmente en el contexto de la infección por algunos subtipos de leishmania (aethiopica, mexicana y amazonensis). Se manifiesta principalmente como nódulos o placas en la cara y en las superficies extensoras de las extremidades, aunque puede involucrar cualquier parte del cuerpo. Histológicamente, se observan muchos parásitos, pero hay una reacción linfocítica escasa.

            Estos pacientes generalmente tienen un defecto en la respuesta inmune mediada por células y son anérgicos al antígeno de Leishmania.

6.1.1.4. Leishmaniasis diseminada

            Causada habitualmente por L braziliensis (Machado GU, 2019). La leishmaniasis diseminada se define por la presencia de más de 10 lesiones cutáneas polimórficas, distribuidas en más de dos partes no contiguas del cuerpo.

            En la histología se observan pocos parásitos.

6.1.1.5. Leishmaniasis de mucosas

            Es una forma casi exclusiva de Sudamérica y resulta potencialmente muy grave. Las lesiones mucosas pueden aparecer al mismo tiempo o después de una leishmaniasis parcialmente tratada o no tratada. Se caracteriza por la destrucción de la mucosa. Se produce ulceración y destrucción progresivas del tabique nasal, paladar, labios, faringe y laringe si no se trata. Nunca cura espontáneamente.

6.1.1.6. Leishmaniasis visceral (Kala-Azar)

            Es producida por especies del complejo de Leishmania donovani, siendo L. donovani infantum la responsable de la enfermedad en España. El protozoo se localiza preferentemente en el sistema mononuclear fagocítico y la enfermedad se caracteriza por un cuadro febril crónico con esplenomegalia progresiva e hipergammaglobulinemia.

            Desde el punto de vista dermatológico en la fase activa del proceso puede presentarse una hiperpigmentación difusa conocida como Kala-Azar (que significa enfermedad negra y que es debido a la coloración grisácea de la piel adquirida por habitantes de la India con esta enfermedad). Años después del tratamiento de la enfermedad sistémica puede ocurrir la leishmaniasis cutánea postkala-azar. Consiste en áreas eritematosas e hipopigmentadas en tronco y nódulos eritematosos en cara y extremidades. Se considera como una reactivación de las leishmanias que quedan en la piel y que podría actuar como reservorio.

            Según las formas clínicas se debe diferenciar de otras infecciones bacterianas, pioderma gangrenoso, ectima, impétigo, nocardia, actinomicosis, tuberculosis cutánea, infección por micobacterias no tuberculosas e infecciones fúngicas (como esporotricosis, blastomicosis y cromoblastomicosis).

6.1.2. Diagnóstico

            Se requiere la demostración del parásito para lo que existen diferentes pruebas complementarias. Algunas de ellas son:

6.1.2a. Histopatología

            Es la prueba complementaria más utilizada para el diagnóstico de leishmaniasis cutánea. El amastigote de Leishmania es un organismo de óvalo a redondo de 1.5 a 4.0 µm de diámetro con membrana celular, citoplasma, núcleo interno y cinetoplasto (en forma de bastón y que contiene ADN mitocondrial). La visualización del cinetoplasto es esencial para el diagnóstico histológico (Aronson NE, 2019). La tinción de Gram puede ser útil para resaltar el cinetoplasto, aunque la tinción de hematoxilina y eosina suele ser suficiente. Los parásitos se encuentran en macrófagos de la dermis superior y, a menudo, están rodeados de inflamación crónica con linfocitos, macrófagos, células plasmáticas y, a veces, granulomas necrotizantes. Otra opción ampliamente utilizada es la tinción de Giemsa con lo que el citoplasma es azul, el núcleo violeta-azul y el cinetoplasto de rojo a violeta.

Leishmaniasis B55.1; infiltrado polimorfo con cuerpos de Leishman Donovan en el interior de los macrófagos

6.1.2b. Cultivo

            Es difícil y poco utilizado. No existe un medio universal que permita el crecimiento de las distintas especies de Leishmania, ya que éstas presentan diferentes requerimientos nutricionales. A pesar de ello, los medios más utilizados son los medios difásicos de agar sangre (medio de Novy, Nicolle y McNeal o NNN) y los medios líquidos para cultivos de células de insectos o mamíferos (Schneider, RPMI).

6.1.2c. Técnicas moleculares

            La reacción en cadena de la polimerasa es una de las pruebas de diagnóstico más sensibles para la leishmaniasis cutánea.

6.1.2d. Otras

            La serología es poco específica. La intradermoreacción de Montenegro requiere antígenos no siempre disponibles, es positiva en pacientes que pasaron la enfermedad y es negativa en los inmunodeprimidos.

6.1.3. Tratamiento

            El objetivo es la curación clínica y no la parasitológica (Aronson N, 2016). Muchas leishmaniasis cutáneas se resuelven eventualmente sin tratamiento. Los beneficios del tratamiento incluyen la curación acelerada de las lesiones, menor probabilidad de infección metastásica, de recurrencias y de cicatrices. Para la leishmaniasis cutánea por lo general son suficientes los tratamientos locales.

6.1.3.1. Tratamientos locales

Crioterapia: Se puede usar para infecciones de inicio reciente (menos de tres meses de duración) y relativamente pequeñas (<3 cm). Se incrementa su eficacia si se combina con antimoniales pentavalentes intralesionales. Se debe congelar la lesión de 15-20 segundos (o hasta 1 a 2 mm de piel circunferencial congelada) seguido de un periodo de descongelación de 20 a 60 segundos antes de repetir el mismo ciclo 2 o 3 veces. Esta secuencia se debe repetir en intervalos de tres semanas hasta que se produzca la curación.

Termoterapia: Con un instrumento de radiofrecuencia que transmite calor superficial a 50ºC (Refai WF, 2015). Se puede utilizar como una alternativa a la crioterapia para el tratamiento de pacientes lesiones relativamente pequeñas (≤25 mm). Su uso es aceptable durante el embarazo y la lactancia. La termoterapia puede causar quemaduras de segundo grado y el dolor local puede durar aproximadamente 24 horas.

Antimoniales pentavalentes intralesionales: La inyección intralesional de estibogluconato de sodio o antimoniato de meglumina son uno de los tratamientos más utilizados por los dermatólogos. Ambos son antimoniales pentavalentes que se transforman en trivalentes en el interior del macrófago para poder ejercer su acción, mediante el bloqueo del metabolismo energético del parásito. El régimen de dosificación óptimo es incierto. Se han utilizado diversas pautas, desde dos veces por semana a quincenal e incluso mensual y en dosis variables dependientes del tamaño de la lesión, entre 0,2 y 1 ml por ciclo. Normalmente se consigue la curación clínica de las lesiones después de 3 o 4 sesiones (Giavedoni P, 2015).

Paromomicina tópica: La paromomicina tópica es un aminoglucósido en forma de ungüento o crema. Para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea se utiliza la crema de paromomicina al 15%. Se puede formular como sulfato de paromomicina 15% + metilcloruro de benzetonio 12% en vaselina filante. La pauta general de aplicación es de 1-2 veces al día entre 10 y 15 días o hasta la curación de las lesiones. Tiene una efectividad moderada. El metilcloruro de benzetonio también tiene actividad contra la Leishmania.

Los tratamientos parecen ser más efectivos si se utilizan de forma combinada.

6.1.3.2. Tratamiento sistémico oral

Miltefosina oral (hexadecilfosfocolina): Es un antiparasitario con actividad directa contra leishmaniasis. La absorción oral de miltefosina es relativamente lenta y la vida media de eliminación es de 30,9 días. El uso de miltefosina está contraindicado en mujeres embarazadas. Las mujeres en edad fértil deben usar anticonceptivos durante el tratamiento y durante los cinco meses posteriores al tratamiento.

Azoles: El uso de azoles se limita a circunstancias específicas según la geografía y las especies infectantes, por lo que el fracaso del tratamiento es común. Los más utilizados han sido el ketoconazol, fluconazol e itroconazol.

6.1.3.3. Tratamiento sistémico parenteral

Antimonio pentavalente parenteral: El antimoniato de meglumina y el estibogluconato de sodio se pueden administrar por vía parenteral. Las pautas de empleo están entre los 10-20 mg/kg/día, por vía intramuscular o intravenosa, durante 10-20 días, dependiendo de la gravedad y extensión de las lesiones. Entre los efectos secundarios son frecuentes las reacciones de hipersensibilidad en forma de erupciones cutáneas, náuseas y vómitos, cefaleas, dolor abdominal, fiebre y artromialgias. Otros más graves son las alteraciones electrocardiográficas, elevación de las transaminasas, pancreatitis y neuropatía periférica. Los fármacos antimoniales pentavalentes están contraindicados durante el embarazo y la lactancia.

Anfotericina B: Existen dos formulaciones de anfotericina B utilizadas en el tratamiento de la leishmaniasis cutánea: desoxicolato de anfotericina B y anfotericina B liposomal. El uso de anfotericina B desoxicolato está limitado por la larga duración de la terapia intravenosa (horas de infusión diarias durante 20 a 30 días) y la posible nefrotoxicidad irreversible. La dosificación de desoxicolato de anfotericina B para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea es de 0,5 a 1 mg/kg/día o cada dos días para una dosis acumulada de 15 a 30 mg/kg; la Organización Mundial de la Salud recomienda 0,7 mg/kg/día durante 25 a 30 días. La anfotericina B liposomal incorpora el fármaco en los liposomas y lo dirige hacia los macrófagos, donde se concentra el parásito; La preparación también se asocia con tasas más bajas de nefrotoxicidad que el desoxicolato de anfotericina B. La dosificación de la anfotericina liposomal es incierta; no está claro si el régimen de dosificación para la leishmaniasis visceral es óptimo para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea.

Pentamidina: El isoetionato de pentamidina es un tratamiento parenteral alternativo para la leishmaniasis cutánea. Sus muchos efectos adversos lo han relegado a una terapia secundaria. Se ha utilizado en dosis de 2-3 mg/kg en días alternos, de 4 a 7 inyecciones de tratamiento total.