1.2. Dermatosias asociadas a insuficiencia renal

1.2.1. Dermatosis perforantes adquiridas

Se denominan así a un grupo de enfermedades infrecuentes que se caracterizan por la eliminación transepidérmica o folicular de diversas sustancias como en colágeno o las fibras elásticas. Se agrupan en cuatro formas clásicas: la foliculitis perforante, la enfermedad de Kyrle, la colagenosis perforante reactiva (CPR), que podrían ser la manifestación clínica de una misma enfermedad, y la elastosis perforante serpinginosa (EPS) que posee unas peculiaridades particulares (Mullins TB, 2019). Las dermatosis perforantes pueden ser hereditarias o adquiridas (secundarias a diabetes mellitus o insuficiencia renal en estado terminal o de diálisis). En los casos asociados a enfermedad renal terminal, las lesiones comienzan pocos meses después de iniciar la diálisis.

La colagenosis perforante reactiva (CPR) es una dermatosis perforante primaria en la que se detecta la eliminación transepidérmica de colágeno modificado a través de la epidermis. Puede manifestarse como una dermatosis hereditaria muy poco frecuente conocida como enfermedad de Kyrle que se manifiesta en la infancia o como una forma adquirida, más frecuente, en adultos con diabetes mellitus o con enfermedad renal terminal que puede llegar a afectar aproximadamente a un 1% de los pacientes renales en hemodiálisis.

Afecta por igual a hombres y a mujeres. Las lesiones se localizan predominantemente en las regiones extensoras de las extremidades y las manos, en forma de pápulas hiperqueratósicas, que a menudo están desencadenadas por traumatismos superficiales. Estas lesiones son intensamente pruriginosas y evolucionan a papulonódulos umbilicados de gran tamaño, caracterizados por un tapón queratósico central, y cursan con periodos de recaída y remisión a lo largo de los años. Las pápulas pueden coalescer formando placas verrucosas.

Colagenosis perforante reactiva L87.1; pápulas queratósicas en los codos, muy pruriginosas, con histología de eliminación transepiidérmica de colágeno, en un paciente sometido a hemodiálisis

Colagenosis perforante reactiva L87.1; pápulas queratósicas y papulonódulos ulcerados en las rodillas con histologia de eleminación transepidérmica de colágeno en un paciente con síndrome de Ehlers-Danlos

Colagenosis perforante reactiva L87.1; pápulas queratósicas intensamente pruriginosas dispersas en las extremidades inferiores con un tapón córneo central

Colagenosis perforante reactiva L87.1; pápulas y placas queratósicas en las manos con histología de eliminación transepidérmica de colágeno

El diagnóstico de CPR se basa en la clínica (pápulas o papulonódulos queratósicos en zonas sometidas a traumatismos de las extremidades o las manos) y se confirma con los hallazgos histológicos de extrusión del colágeno a través de la epidermis que adopta la forma de una “chimenea” y presencia de un tapón córneo en las lesiones evolucionadas. El colágeno transepidérmico degenerado se visualiza con diversas tinciones como tricrómico de Masson.

Para el tratamiento es importante evitar los traumatismos y el rascado. La mayoría de los casos de CPR son autolimitados y generalmente no requieren tratamiento, pero causan considerables molestias tanto por su naturaleza pruriginosa y como al desarrollo de papulonódulos queratósicos muy evidentes. Pueden utilizarse queratolíticos como la vaselina salicílica al 10% o el ácido retinoico al 0.05%, corticoides tópicos potentes como el dipropionato de betametasona, la fototerapia UVB o individualmente con crioterapia. Habitualmente se añaden lo antihistamínicos sistémicos (como la difenhidramina 50 mg por vía oral dos veces al día) para el control del prurito, isotretinoína oral (20 mg al día) o metotrexate a las dosis utilizadas en la psoriasis. En muchas ocasiones las lesiones autoinvolucionan si se suspende la hemodiálisis, como p.ej. después del trasplante renal (Mullins TB, 2025). La CPR rara vez se ha descrito asociada a enfermedades reumáticas como el LES con ANA+, fenómeno de Raynaud, fatiga úlceras orales y nasales, erupción cutánea malar y periocular. En estos casos, además del tratamiento de la CPR citado anteriormente se debe administrar tratamiento para el LE (hidroxicloroquina oral 200 mg dos veces al día) (Alenzi F, 2022).

Se debe diferenciar del prurigo nodular, las picaduras y otras dermatosis perforantes primarias como la foliculitis perforante y la elastosis perforante serpiginosa.

1.2.2. Amiloidosis

La amiloidosis es una de las enfermedades por proteínas plegadas. Se produce por un plegamiento anormal y depósito extracelular de unas proteínas fibrilares insolubles en los tejidos, formando una masa tóxica conocida como material amiloide. Dicho depósito, que puede localizarse en un solo tejido o ser sistémico, puede visualizarse con la tinción de rojo Congo. Además de la amiloidosis, el depósito de amiloide puede dar lugar a enfermedades degenerativas como el Alzheimer.

Cuando el depósito es exclusivamente cutáneo puede producirse una amiloidosis macular, que se presenta como una mácula pigmentada, de bordes imprecisos, localizada en la espalda, la amiloidosis papular o liquenoide, caracterizada por pápulas marrón-grisáceas de evolución crónica y localizadas en la región pretibial. Ambas son intensamente pruriginosas. También son amiloidosis cutáneas la amiloidosis bifásica, que combina las 2 anteriores, y la amiloidosis nodular, una variante muy rara que suele presentarse como un nódulo único y que se produce por depósito de cadenes ligeras de inmunoglobulinas y muy rara vez se asocia con amiloidosis sistémica (Marano AL, 2018). En las amiloidosis macular y papular el amiloide puede derivar los los queratinocitos apoptoicos y una parte de la composición de la misma estaría formada material fibrilar de queratina (Yang M, 2009).

Amiloïdosi macular E85.4; máculas pigmentadas secundarias a la fricción del rascado en la región dorsal con pequeños depósitos focales de material eosinofílico facetado en dermis papilar en la histología que se tiñe con rojo Congo

Amiloïdosi macular E85.4; detalle de la anterior

Amiloïdosi macular E85.4; máculas pigmentadas con prurito intenso en cuya histología se detectan depósitos focales de material eosinofílico facetado en dermis papilar que se tiñe con rojo Congo

Amiloidosis papular o liquenoide E85; placas formadas por pápulas liquenoides secundarias al rascado en la parte superior de la espalda, con hiperqueratosis, acantosis, degeneración vacuolar de la basal y pequeños glóbulos de material eosinófilo en dermis papilar que se tiñen con rojo Congo

Amiloidosis papular o liquenoide E85; pápulas liquenoides secundarias al rascado en la zona dorsal de la espalda, con hiperqueratosis, acantosis, degeneración hidrópica basal y pequeños glóbulos de material eosinófilo en dermis papilar

Amiloidosis papular o liquenoide E85; pápulas liquenoides en el centro de la espalda (detalle). Misma histología que la anterior

Amiloidosis papular o liquenoide E85.4; pápulas liquenoides en la espalda con hiperqueratosis, acantosis y pequeños depósitos globulares de material eosinófilo en dermis papilar que se ven como material birefringente verde manzana con rojo Congo

Amiloïdosis papular o liquenoide E85; pápulas liquenoides muy pruriginosas en la espalda, con hiperqueratosis, acantosis, degeneración hidrópica basal y pequeños glóbulos de material eosinófilo en dermis papilar que se ven como material birefringente verde manzana con rojo Congo

Amiloidosis nodular E85.4; nódulo anaranjado pretibial que mostraba ligero infiltrado inflamatorio crónico perivascular con eosinófilos y agregados de material eosinófilo homogéneo en dermis superficial y media que con rojo Congo mostraban birefringencia verde manzana

En las amiloidosis sistémicas, las proteínas fibrilares que componen el material amiloide tienen diferente tropismo tisular en función de su estructura molecular. Cuando afectan un órgano vital se producirá disfunción de dicho órgano y, finalmente, la muerte (D’Aguanno V, 2019). La clasificación de la amiloidosis sistémica se basa en la caracterización química de las proteínas precursoras: 1) por inmunoglobulinas de cadenas ligeras o tipo AL, causada habitualmente por una discrasia de células plasmáticas como el mieloma múltiple; 2) la tipo AA, secundaria a infecciones o procesos inflamatorios crónicos, enfermedades autoinmunes o por insuficiencia renal; 3) por depósito de trastirretina o tipo ATTR, que causa la amiloidosis cardíaca; y por Aβ2M produida por algunas mutaciones detectadas en las amiloidosis hereditarias (Hazenberg BP, 2013).

La tipo AL o amiloidosis sistémica primaria típicamente compromete el corazón, el riñón, el tracto gastrointestinal, el hígado, los huesos y los ligamentos, el músculo liso y el sistema nervioso periférico, donde causa una polineuritis. Tambien puede comprometer la piel. Las manifestaciones cutáneas se observan en el 30-40% de los casos en forma de placas amarillentas y purpúricas que traducen el depósito de amiloide en la dermis y la fragilidad capilar por la infiltración de la pared vascular (Vyas K, 2016). Se observan con mayor frecuencia en zonas de pliegues, donde puede causar petequias y equimosis. Afecta especialmente los párpados, donde causa la típica púrpura en “ojo de mapache”, pero puede afectar además la región perioral y el surco nasogeniano, las axilas, el cuello y el pliegue anogenital (Kumar S, 2013). También compromete la lengua, causando macroglosia. La tipo AA o amiloidosis secundaria afecta al hígado, el bazo, los riñones y las glándulas adrenales.

En un estudio realizado en Méjico sobre 98 pacientes con amiloidosis (53 varones, con una edad media de 49 años) se determinó que el tipo más común de amiloidosis sistémica fue la adquirida por inmunoglobulinas de cadenas ligeras (AL) (49%), seguido de la amiloidosis por trastirretina salvaje (24.5%), los casos indeterminados (21%) y la amiloidosis sistémica reactiva (AA) (6.1%). Hubo manifestaciones mucocutáneas en cerca del 35% de los casos, la mayoría de ellas en casos de amiloidosis AL en pacientes con mieloma múltiple. Las lesiones se localizaban con más frecuencia en la cabeza y el cuello (38.2%) y la morfología más común fueron las máculas purpúricas (44.1%) (Flores-Bozo LR, 2019).

Para la evaluación precisa de la amiloidosis cardíaca se requieren técnicas de imagen como la resonancia magnética y la gammagrafía cardiaca, en la que se reutilizan trazadores de gammagrafía ósea. También existen biomarcadores para evaluar el pronóstico y la respuesta a los tratamientos.

Además de la clasificación, la tipificación de las fibrillas, que ha mejorado con la adición de la captura por láser y la espectrometría de masas de secciones de tejido histológico, es determinante para la elección de la terapia (Wechalekar AD, 2016).

Tratamiento

Se han utilizado múltiples terapias para el tratamiento de la amiloidosis cutánea primaria: retinoides, tacrolimus, dimetil-sulfoxido, análogos de la vitamin D3, capsaicina, mentol, corticosteroides tópicos y orales, ciclosporina, ciclofosfamida, amitriptilina, colchicina y algunas modalidades físicas como el láser o la fototerapia (Weidner T, 2017). La mayor parte de trabajos se refieren a casos clínicos o pequeñas series de casos. Se necesitan ensayos randomizados y controlados para refrendar los resulados.

En un estudio se trataron 2 pacientes con amiloidosis liquenoide recalcitrante con retinoides (etretinato o acitretina) con muy buena respuesta en 1-2 meses, tanto de las lesiones como del prurito, aunque las lesiones reaparecieron en ambos casos al cesar el tratamiento (Choi JY, 2008). En otro trabajo se trataron 2 pacientes con amiloidosis liquenoide con PUVA y acitretina oral (re-PUVA) obteniéndose igualmente mejora de los síntomas tanto del prurito como de las pápulas (Grimmer J, 2007).

Para el tratamiento de la amiloidosis sistémica lo principal es reducir y eliminar el precursor amiloide. Esto comprende actuar contra la enfermedad subyacente. El tratamiento del mieloma ha mejorado con los nuevos quimioterápicos, la inmunoterapia y las terapias génicas, incrementándose la supervivencia, y los inmunosupresores biológicos han repercutido en la evolución de las enfermedades inflamatorias crónicas, mejorando el pronóstico de la amiloidosis AL y AA respectivamente. Además, en los últimos años se ha incrementado sustancilmente el conocimiento molecular de los precursores amiloides lo que ha permitido el desarrollo de estabilizadores de la formación de fibrillas, de inhibidores de la fibrilogénesis, de disruptores de las fibrillas amiloides y promotores del blanqueamiento amiloide. (D’Aguanno V, 2019).

1.2.3. Calcifilaxis

La calcifilaxis o arteriopatía calcificante urémica es una enfermedad grave que se origina por calcificación de la capa media e hiperplasia de la íntima de los vasos de mediano y pequeño calibre de la dermis y de la hipodermis que finalmente conducen a una trombosis cutánea. Se produce generalmente en el contexto de una insuficiencia renal crónica de larga evolución en pacientes que están en un programa de diálisis (creatinia sérica > 3 mg/dL; FG <15 mL/min; daño renal que requiere diálisis o trasplante renal) (García-Lozano JA, 2018).

Tiene una etiopatogenia multifactorial y es la consecuencia de diferentes factores causantes de calcificaciones ectópicas en estos pacientes, como alteraciones del metabolismo fosfocálcico, hiper/hipoparatiroidismo, diabetes, obesidad, inflamación sistémica, o el uso de antagonistas de la vitamina K, entre otros.

Clínicamente, empieza de forma súbita como una lívedo racemosa que progresa a púrpura retiforme y a úlceras crónicas muy dolorosas con áreas extensas de necrosis cutánea. En ocasiones se complica con infecciones, sepsis y muerte (Jiménez-Gallo D, 2015; Cucchiari D, 2018).

Las lesiones se localizan con mayor frecuencia en extremidades inferiores. Es una enfermedad muy resistente al tratamiento y de muy mal pronóstico. Se calcula una incidencia de 3,5/1.000 enfermos con IRC en hemodiálisis, siendo mayor en pacientes en diálisis peritoneal. La mortalidad es del 30% a los 6 meses y del 50% al cabo de un año (Nigwekar SU, 2017).

En un estudio sobre 70 enfermos con calcifilaxis del Massachusetts General Hospital cuya edad media era de 58 años (60% eran mujeres y el 73% se producía en pacientes de raza blanca) se evidenció que el 87% de los casos debutaron con lesiones necróticas, el 79% con ulceración, el 57% presentaban eritema e induración y el 74% de los pacientes refirieron dolor intenso de las lesiones (8/10 en una escala visual del dolor). El tiempo diferido desde el inicio de los síntomas hasta el diagnóstico de la enfermedad era de 9 semanas. En las biopsias cutáneas se detectó calcificación microvascular cutánea (86%), necrosis (73%) y trombos de fibrina cuya presencia se relacionó con la severidad del dolor (p = 0.04) (Dutta P, 2019).

También se ha descrito una calcifilaxis no urémica, asociada a la ingesta de warfarina, sin daño renal significativo y fisiopatológicamente diferente. En un estudio realizado en California se agruparon 18 pacientes con calcifilaxis no urémica de los cuales 15 eran mujeres (83%) con una edad de 19 a 86 años. Antes del diagnóstico de calcifilaxis los pacientes habían tomado warfarina durante 32 meses. Las lesiones se localizaban en las piernas en 2/3 de los casos y todos los pacientes tenían el producto calcio-fósforo normal (Yu WY, 2017).

Tratamiento

El enfoque de la calcifilaxis debe ser multidisciplinar. Uno de los tratamientos más utilizados es el tiosulfato sódico i.v., pero tiene una mala tolerabilidad con nauseas, hipocalcemia, acidosis metabólica y alargamiento del intervalo QT (Galassi A, 2018). Por ello, en casos localizados, se ha propuesto el tratamiento con tiosulfato sódico intralesional (IL). Un varón de 51 años con insuficiencia renal crónica en hemodiálisis presentó una úlcera necrótica por calcifilaxis de 3.1 cm x 3.9 cm que fue tratada con tiosulfato sódico IL resolviéndose por completo en 9 semanas (Zuhaili B, 2019).

También existen formas de calcifilaxis no urémica con lesiones cutáneas limitadas a la piel y con mejor pronóstico. Nosotros hemos tratado algunos de estos casos con tiosulfato sódico intralesonal.

Cuando el agente causal es la warfarina lo primero es sustituirla por heparina y añadir tiosulfato sódico i.v. o I.L. También puede utilizarse el oxígeno hiperbárico 17% (Yu WY, 2017).