3.2. Enfermedad de Paget

5.2. Enfermedad de Paget de la mama y Paget extramamario

2a. Enfermedad de Paget mamaria

La enfermedad de Paget mamaria es una neoplasia intraepidérmica infrecuente del complejo areola-pezón, caracterizada por la presencia de células de Paget en la epidermis. Representa aproximadamente el 1-3% de los cánceres de mama y se asocia en la gran mayoría de los casos a carcinoma ductal in situ o invasivo subyacente, con cifras superiores al 90% en muchas series (Sandoval-Leon AC, 2013; Markarian S, 2022).

Aunque es mucho más frecuente en mujeres posmenopáusicas, también puede presentarse en varones, donde suele diagnosticarse más tarde y puede tener peor pronóstico (Adams SJ, 2016).

Clínicamente se manifiesta como una placa eritematosa unilateral, de aspecto eczematoso, localizada en el pezón y/o la areola mamaria. Puede ser descamativa, fisurada, exudativa, costrosa, erosiva o sangrante, y suele acompañarse de prurito, escozor o dolor leve. A diferencia de los eccemas benignos, tiende a ser unilateral, persistente, estar infiltrada y progresar, siendo poco o nada sensible al tratamiento con corticoides tópicos. En fases avanzadas puede ulcerarse y deformar o retraer el pezón hasta hacerlo desaparecer (Hudson-Phillips S, 2023). En una cohorte poblacional, la manifestación inicial más frecuente fue el eczema o ulceración del pezón, descrito en el 98% de los casos, seguido de mamografía sospechosa, masa palpable y secreción hemática por el pezón (Markarian S, 2022). Ante cualquier eczema unilateral del pezón, persistente o que no mejora tras un periodo corto de tratamiento tópico (aproximadamente dos semanas) debe realizarse biopsia para descartar enfermedad de Paget mamaria. La biopsia debe incluir todo el espesor epidérmico, mediante punch de 2-4 mm o biopsia incisional/cuneiforme del pezón si la toma con punch no es técnicamente adecuada.

Histológicamente se observan células grandes intraepidérmicas, aisladas o en grupos, de citoplasma amplio, claro, basófilo o anfófilo, con núcleo voluminoso y pleomórfico. Estas células se distribuyen por la epidermis, con predominio habitual en las capas basales y suprabasales, y pueden reemplazar parcial o extensamente el epitelio escamoso del pezón (Yoshino R, Kitada 2025). La inmunohistoquímica es útil para confirmar el diagnóstico y diferenciarla de sus principales simuladores. Las células de Paget suelen expresar CK7, EMA, CEA, MUC1, GATA3, receptor de andrógenos y HER2/neu, mientras que los receptores de estrógeno y progesterona son frecuentemente negativos, especialmente cuando existe carcinoma subyacente HER2 positivo (Moore SA, 2019).

Debe distinguirse de otras enfermedades eritematodescamativas como la dermatitis atópica, la dermatitis de contacto u otros eczemas crónicos, la psoriasis, la enfermedad de Bowen o el carcinoma basocelular superficial. En caso de ser erosivo se debe diferenciar de la adenomatosis erosiva del pezón (Geffroy D, 2011). La EPM pigmentada se puede confundir fácilmente con el melanoma (Fernández-Figueras MT, 1995; Volontè M, 2022).

Respecto a su patogénesis, se han propuesto dos teorías principales. La teoría epidermotrópica plantea que las células de Paget derivan de un carcinoma ductal subyacente y migran a través de los conductos lactíferos hasta la epidermis del pezón. Esta hipótesis se apoya en la elevada frecuencia de carcinoma ductal in situ o invasivo asociado y en la similitud inmunohistoquímica entre las células de Paget y el carcinoma mamario subyacente, especialmente la expresión de HER2/neu (Drews-Elger K, 2019). La teoría de la transformación intraepidérmica propone que las células de Paget pueden originarse de células epiteliales locales del pezón o de células tipo Toker, lo que explicaría los casos excepcionales sin carcinoma mamario identificable. Actualmente se acepta que ambos mecanismos podrían participar según el caso (Markarian S, 2022).

El estudio diagnóstico debe orientarse a identificar el carcinoma subyacente, la multifocalidad, la multicentricidad y la afectación ganglionar. La mamografía es la prueba inicial habitual y puede mostrar engrosamiento del complejo areola-pezón, retracción del pezón, asimetría, masa o microcalcificaciones sospechosas. Sin embargo, su sensibilidad disminuye cuando no existe masa palpable, por lo que una mamografía normal no descarta enfermedad subyacente (Yasir M, 2023). La ecografía puede detectar alteraciones del complejo areola-pezón, masas subareolares, microcalcificaciones, ectasia ductal y ganglios axilares sospechosos (Wei Y, 2017). La resonancia magnética mamaria es especialmente útil cuando la mamografía y la ecografía son negativas o dudosas, y cuando se plantea cirugía conservadora, ya que permite valorar mejor la extensión, multifocalidad o multicentricidad de la enfermedad (Seetharam S, 2009).

El pronóstico depende fundamentalmente del carcinoma mamario subyacente, de la presencia de masa palpable, invasión, afectación ganglionar y enfermedad metastásica. Se ha visto que los pacientes con masa palpable presentaron peor pronóstico, con mayor tasa de metástasis y mortalidad relacionada con la enfermedad. La presencia de carcinoma invasivo subyacente y ganglios positivos también se asoció a peor evolución (Lin CW, 2022). Por ello, la enfermedad de Paget no debe considerarse una simple dermatosis del pezón, sino un marcador cutáneo de posible carcinoma mamario subyacente.

El tratamiento debe individualizarse según la extensión de la lesión cutánea, la presencia de carcinoma ductal in situ o invasivo, la multifocalidad, la multicentricidad, el estado ganglionar y las preferencias de la paciente. Tradicionalmente se trataba mediante mastectomía, pero actualmente la cirugía conservadora con resección del complejo areola-pezón y radioterapia puede ser una opción adecuada en casos seleccionados con enfermedad localizada y estudio de imagen compatible (Hudson-Phillips S 2023; Gradishar WJ, 2024). La cirugía conservadora sin radioterapia se asocia a mayor tasa de recidiva local que la mastectomía o la cirugía conservadora con radioterapia, por lo que no se recomienda como estrategia general cuando existe carcinoma ductal in situ o invasivo asociado (Lin CW, 2022). La biopsia selectiva del ganglio centinela debe considerarse especialmente si existe masa palpable, carcinoma invasivo, sospecha de enfermedad subyacente extensa o cuando se realiza mastectomía (Gradishar WJ, 2024).

2b. Enfermedad de Paget extramamaria

La enfermedad de Paget extramamaria (EPEM) es un adenocarcinoma cutáneo infrecuente que afecta principalmente áreas ricas en glándulas apocrinas, como la vulva, región penoescrotal, perianal, perineal, inguinal y, con menor frecuencia, la axila (Lopes Filho LL, 2015). Suele aparecer en adultos de edad avanzada y puede clasificarse en primaria, cuando se origina en la epidermis o los anexos cutáneos, y secundaria, cuando representa la extensión epidermotrópica de una neoplasia interna, habitualmente colorrectal, urotelial, prostática, ginecológica o de otro origen genitourinario o gastrointestinal.

Clínicamente se presenta como una placa eritematosa, eccematosa o papuloescamosa, de crecimiento lento, bordes no muy bien definidos y curso crónico. Puede acompañarse de descamación, costras, erosiones o ulceración. También se puede presentar hipopigmentación, liquenificación o nódulos en superficie. El síntoma más frecuente es el prurito, aunque puede producir igualmente dolor, escozor, disestesia o sangrado. Algunos casos permanecen asintomáticos de forma prolongada (Shah RR, 2024a).

Su aspecto clínico inespecífico explica que a menudo se confunda con candidiasis, tiña inguinal, eccema, dermatitis de contacto, psoriasis, liquen simple crónico, lo que puede retrasar el diagnóstico durante años (Martinez MJ, 2025). Debe sospecharse EPEM ante cualquier placa eritematosa, pruriginosa, eccematosa o erosiva de localización vulvar, penoescrotal, perianal, inguinal o axilar que sea persistente, recidivante o no responda al tratamiento convencional. El diagnóstico requiere biopsia cutánea. En lesiones extensas, mal delimitadas, nodulares o heterogéneas se recomiendan varias biopsias, incluyendo siempre las áreas engrosadas o nodulares, ya que estas pueden corresponder a enfermedad invasiva (Bahsas-Zaky O, 2026).

Histológicamente se observan células de Paget intraepidérmicas, grandes, con citoplasma amplio y pálido o finamente granular, núcleo hipercromático y distribución aislada o en nidos dentro de la epidermis. En la enfermedad invasiva estas células infiltran dermis, tejido subcutáneo o estructuras anexiales (Kibbi N, 2022). La inmunohistoquímica es fundamental para confirmar el diagnóstico y descartar simuladores con crecimiento pagetoide, como melanoma in situ, carcinoma escamoso in situ o carcinoma sebáceo. El perfil habitual incluye positividad para CK7 y CEA, con p63 y SOX10 negativos. La expresión de CK20 y/o CDX2, especialmente en enfermedad perianal, debe hacer sospechar enfermedad secundaria de origen colorrectal. Por otro lado, un perfil CK7 positivo, CK20 positivo, CDX2 positivo, GCDFP-15 negativo y GATA3 negativo orienta hacia enfermedad secundaria. En algunos casos puede existir sobreexpresión de HER2/ERBB2, especialmente en enfermedad invasiva o metastásica, con potencial relevancia terapéutica (Shah RR, 2024a; Bahsas-Zaky O, 2026).

Aunque la mayoría de los casos son primarios y se limitan inicialmente a la epidermis, la enfermedad de Paget extramamaria puede asociarse a neoplasias internas sincrónicas o metacrónicas. Por ello, se recomienda realizar un cribado basal de una neoplasia regional según la localización anatómica. En la enfermedad vulvar puede considerarse estudio ginecológico, citología urinaria, colonoscopia y ecografía pélvica según el contexto. En enfermedad penoescrotal puede añadirse valoración urológica y cribado prostático. En enfermedad perianal debe descartarse neoplasia anorrectal mediante exploración dirigida, anuscopia, rectosigmoidoscopia o colonoscopia. La presencia de enfermedad invasiva, adenopatías, síntomas sistémicos o hallazgos sugestivos debe motivar estudio de extensión mediante imagen y valoración multidisciplinar (Primo WQSP, 2019).

El tratamiento depende de si la enfermedad es intraepidérmica, invasiva, secundaria o metastásica, así como de la extensión, localización, comorbilidades y morbilidad funcional esperada. La cirugía sigue siendo el tratamiento principal, especialmente en enfermedad invasiva. Debido a la frecuente extensión subclínica y a las elevadas tasas de recidiva, se prefiere la cirugía con control completo de márgenes (cirugía micrográfica de Mohs) o escisión con evaluación completa circunferencial periférica y profunda de márgenes. Cuando estas técnicas no están disponibles, puede realizarse una escisión local amplia, idealmente apoyada por biopsias de mapeo en lesiones mal delimitadas o en áreas anatómicamente complejas (Nasioudis D, 2020; Kibbi N, 2022; Shah RR, 2024b).

En enfermedad intraepidérmica extensa, pacientes no candidatos a cirugía o situaciones en las que una resección completa produciría elevada morbilidad funcional o cosmética, pueden considerarse tratamientos no quirúrgicos. Entre ellos se incluyen el imiquimod tópico, la terapia fotodinámica (TFD), el láser de CO₂ o la radioterapia, aunque requieren seguimiento estrecho. El imiquimod al 5% es la opción tópica más utilizada, con respuestas completas descritas en series pequeñas, especialmente en enfermedad vulvar intraepidérmica, aunque puede producir irritación intensa y los esquemas son variables. El 5-fluorouracilo tópico parece menos eficaz como monoterapia. La radioterapia puede emplearse como tratamiento primario cuando la cirugía no es posible o como tratamiento adyuvante en caso de márgenes positivos, enfermedad persistente o recurrente o en pacientes con factores de alto riesgo (Mammino JR, 2019; Kibbi N, 2022).

El pronóstico depende principalmente de la profundidad de invasión, la afectación linfovascular, la localización, la presencia de adenopatías y la existencia de metástasis. La enfermedad intraepidérmica tiene buen pronóstico vital, aunque recidiva con frecuencia. La invasión dérmica mayor de 1 mm, la afectación linfovascular, el compromiso mucoso, la localización perianal, anorectal o vaginal y la afectación ganglionar se asocian a peor evolución. La biopsia del ganglio centinela no se recomienda de forma rutinaria, aunque puede considerarse en enfermedad invasiva o de alto riesgo. Las adenopatías palpables deben estudiarse mediante imagen y punción o biopsia (Kibbi N, 2025).

La enfermedad metastásica es poco frecuente, pero tiene mal pronóstico y debe manejarse en comité multidisciplinar. No existe un esquema sistémico estándar. Se han utilizado quimioterapia, terapias dirigidas y, en casos seleccionados, inmunoterapia. En tumores con sobreexpresión o amplificación de HER2 pueden considerarse tratamientos anti-HER2 y en casos con alteraciones moleculares específicas, alta carga mutacional o inestabilidad de microsatélites pueden valorarse terapias dirigidas o inhibidores del punto de control inmunitario (Shah, 2024b). El seguimiento debe ser prolongado, ya que las recidivas son frecuentes y pueden aparecer años después del tratamiento. Las guías recomiendan exploración física, incluyendo el área tratada y los ganglios regionales, cada 3-6 meses durante los primeros 3 años y posteriormente cada 6-12 meses hasta al menos 5 años. En enfermedad invasiva, extensa, recurrente o de alto riesgo puede considerarse ecografía periódica de la región ganglionar o pruebas de imagen según la localización y el contexto clínico. También es importante educar al paciente para consultar ante recurrencia de prurito, eritema, erosión, sangrado o aparición de nódulos en la zona tratada (Shah, 2024b).