3.2.2. Enfermedades ampollosas autoinmunes subepidérmicas

Son un grupo de entidades que se caracterizan por presentar autoanticuerpos contra componentes de la región de la membrana basal. La clasificación se basa en la clínica y en los hallazgos histológicos y de inmunofluorescencia, aunque a menudo existe solapamiento entre ellas.

3.2.2.1. Penfigoides

3.2.2.1.1. Penfigoide ampolloso

Es la dermatosis ampollosa crónica autoinmune más frecuente. Está causada por autoanticuerpos dirigidos contra proteínas de los hemidesmosomas conocidos como BP230 (bullous pemphigoid 230) y BP180 (bullous pemphigoid 180). Se trata de unas proteínas transmembrana que unen el queratinocito basal a la lámina basal atravesando la lámina lúcida.

Su incidencia ha aumentado en la última década, con tasas actuales estimadas entre 13 y 66 casos por millón por año, en parte por el envejecimiento poblacional y el uso creciente de fármacos implicados (Barrick BJ, 2021). Suele afectar a personas mayores de 70 años.

Existen ciertos factores de riesgo para desarrollar un penfigoide ampolloso entre los que destacan las enfermedades neurológicas. Entre un tercio y la mitad de los pacientes con penfigoide ampolloso tienen enfermedades neurológicas, especialmente con deterioro cognitivo (enfermedad de Parkinson, accidente cerebrovascular, epilepsia y esclerosis múltiple) (Taghipour K, 2014). La aparición de un penfigoide también se ha relacionado con la ingesta de determinados fármacos, como antidiabéticos inhibidores de DPP-4 (gliptinas), anti-PD-1/PD-L1, antibióticos y diuréticos (Kridin K, 2022). Su reconocimiento implicaría la retirada más temprana de fármacos que pueden ser peligrosos.

Clínicamente se presenta como máculas eritematosas o placas urticariformes, pruriginosas, que tras un período de tiempo variable evolucionan hacia la formación de ampollas. Las ampollas son grandes y tensas y curan sin dejar cicatriz. El signo de Nickolsky es negativo. Puede afectarse la mucosa oral en el 10-20% de los casos, por lo general de forma leve.

Existen diversas variantes de la enfermedad entre las que destaca la forma de penfigoide ampolloso de Brusting-Perry, caracterizada por la formación de placas eritematosas y ampollosas, localizadas en cuero cabelludo, que curan dejando cicatriz.

El estudio histológico muestra una ampolla subepidérmica, con infiltrado inflamatorio con predominio de eosinófilos. Mediante inmunofluorescencia directa se observan depósitos de IgG en la unión dermoepidérmica en ocasiones acompañado de C3 y menos frecuentemente de IgA e IgM. En un 70% de los pacientes la inmunofluorescencia indirecta muestra depósitos de anticuerpos circulantes, que en la técnica de piel separada se observan dirigidos contra la porción epidérmica. La presencia de autoanticuerpos circulantes contra el antígeno del penfigoide ampolloso, BP180 y BP230, pueden ser detectados mediante técnicas de ELISA. Los niveles altos de los autoanticuerpos pueden ser de utilidad para decidir reducir o suspender el tratamiento ya que, si persiste la elevación de autoanticuerpos, las recidivas son frecuentes.

Penfigoide ampolloso L12; ampollas tensas y costras sobre placas eritematosas de predominio en pliegues (detalle axilas). Evolución 2 meses

Penfigoide ampolloso L12; erupción; placas eritematoedematosas anulares y ampollas tensas en  parte inferior de abdomen y muslos

Penfigoide ampolloso L12; ampollas tensas sobre piel normal y sobre placas eritematosas en las piernas

Penfigoide ampolloso L12; ampollas tensas y costras sobre placas eritematosas en axilas

L12 Penfigoide ampolloso; ampollas tensas y costras sobre placa urticariforme en las muñecas

Tratamiento

El tratamiento de primera elección en formas leves a moderadas son los corticoides tópicos de muy alta potencia como propionato de clobetasol, con los que se ha demostrado una mayor supervivencia en pacientes con penfigoide ampolloso con una dosis relativamente baja (10-30 g por día), con reducción gradual de las dosis durante 4 meses (Joly P, 2009). Además se utilizan frecuentemente como tratamiento complementario adyuvante.

En formas extensas, se prefiere tratamiento con corticoides sistémicos. Se inicia normalmente con Prednisona a unas dosis de 0,5-1 mg/kg/d, según la intensidad, que se mantiene durante 15-30 días hasta que se consigue el control de la enfermedad. Posteriormente se van reduciendo las dosis de forma progresiva hasta alcanzar 5 mg/48 horas en unos 6 meses o 1 año. Puede haber recidivas durante esta fase que obligan a pequeños incrementos de las dosis. Se ha de recordar que la prednisona oral puede producir hiperglucemia, osteoporosis y fracturas óseas, hipertensión e inmunosupresión, efectos especialmente graves en este grupo de población. Se recomienda controlar la glucemia, la tensión arterial y administrar suplementos de vitamina D y calcio cuando se prevea un tratamiento con corticoides durante 1 mes.

Dado que el uso de corticoides a largo plazo se asocia a una elevada morbimortalidad, cuando la respuesta a los mismos es incompleta o se requieren dosis mayores de 5 mg/día pasados unos meses, se recomienda añadir un fármaco ahorrador de corticoides. Puede utilizarse la dapsona (DDS) 50-100 mg/d, determinando previamente la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PDH) y controlando periódicamente la hemólisis, o, alternativamente, inmunosupresores como la azatioprina 50-100 mg/d o el metotrexato 7,5-15 mg/semana. En un estudio prospectivo y aleatorizado que comparaba la eficacia y seguridad del tratamiento coadyuvante con azatioprina 1,5-2,5 mg/kg/día o dapsona 1,5 mg/kg/día en 54 pacientes con penfigoide, se comprobó que con DDS se pudieron retirar los corticoides con mayor prontitud que con azatioprina (81 días vs 251 días) y por tanto que las dosis acumuladas de metilprednisolona fueron también menores (2,65 gr con AZT y de 1,92 gr con DDS, P=0·06) (Sticherling M, 2017). Otros fármacos usados como coadyuvantes son el rituximab, que se utiliza a dosis más bajas que en el pénfigo o a dosis similares en los casos de penfigoide más severo y recalcitrante. En un estudio retrospectivo sobre 28 enfermos con enfermedades del grupo del penfigoide (8 con penfigoide ampolloso; 14 con penfigoide de mucosas; 5 con epidermólisis ampollosa adquirida y 1 con IgA lineal) se administraron 500 mg RTX (n = 6) o 1000 mg RTX (n = 22) los días 1 y 15. En 8 pacientes se tuvieron que administrar dosis adicionales de 500 mg RTX los meses 6 y 12. Se consiguió el control de la enfermedad en el 67.9% de los casos, una respuesta parcial en 57.1% y respuesta completa en 21.4%. En dos tercios de los pacientes se produjo recidiva del penfigoide que se controló con una nueva dosis en casi el 90% de los mismos. En 5 casos se produjeron EA graves y 3 de los pacientes fallecieron (1 relacionado con el RTX) (Lamberts A, 2018). En otro ensayo retrospectivo sobre 20 pacientes con penfigoide recalcitrante se observó que el 75% de los pacientes alcanzaron la remisión en menos de 6 meses con el RTX, con menos efectos secundarios y ninguna mortalidad, por lo que se concluyó que el RTX proporcionaba unas elevadas tasas de remisión y una muy buena capacidad de ahorro de corticoides con una seguridad aceptable (Polansky M, 2019).

3.2.2.1.2. Penfigoide gestacional (anteriormente Herpes gestationis)

Es una enfermedad ampollosa subepidérmica de etiología autoinmune que se presenta en gestantes durante el segundo y tercer trimestre del embarazo o durante el puerperio, aunque también se han descrito casos asociados a coriocarcinoma y mola hidatiforme (Suárez Fernández R, 2001).

Afecta a 1 caso de cada 50.000-60.000 embarazos con una edad media a la presentación de 30 años. Las pacientes muestran un aumento de la frecuencia de HLA DR3, DR4 y HLA-B8. En cerca de la mitad de los casos se inicia con la aparición súbita de lesiones pruriginosas urticariformes en abdomen. En ocasiones se precede de prurito intenso, sin lesiones aparentes. La región periumbilical es generalmente el primer lugar comprometido en el 50-90% de las pacientes. Las lesiones progresan a una erupción ampollosa que se extiende de manera centrífuga hacia el tronco y resto del abdomen, la mayor parte de las veces hasta la región flexora de las extremidades. En general respeta la cara, las membranas mucosas y la región palmo-plantar. Las lesiones curan sin dejar cicatriz. Se producen exacerbaciones en el momento del parto o en el posparto precoz en el 75% de los casos. En los embarazos siguientes, la enfermedad suele ser más severa y precoz, aunque puede cursar de forma más leve o incluso intermitente entre embarazos.

Debido al aumento de las tasas de HLA DR3 y DR4 en comparación con la población general, existe una mayor prevalencia de enfermedades autoinmunes, en particular la enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, LES, anemia perniciosa, vitíligo, alopecia areata y colitis ulcerosa. El riesgo de la enfermedad de Graves es 20 veces mayor que la población general (Jenkins RE, 1999).

La biopsia muestra una ampolla subepidérmica asociada a un infiltrado inflamatorio con abundantes eosinófilos. En la inmunofluorescencia directa se observa un depósito lineal de la fracción C3 del complemento sobre la membrana basal, acompañada o no de IgG.

Herpes gestationis 026.40; erupción pruruginosa del tercer trimestre del embarazo; lesiones iniciales, placas eritematosas anulares en parte inferior de abdomen

Herpes gestationis 026.40; placas eritematosas cubiertas de vesículas alrededor del ombligo

Herpes gestationis 026.40; placa eritematosa cubiertas de vesículas arracimadas (disposición herpética) y costras

Herpes gestationis 026.40; placas eritematosas urticariformes cubiertas de vesículas, ampollas y costras en una paciente embarazada de 28 semanas. Obsérvese la similitud con el penfigoide

Tratamiento y evolución

El tratamiento de elección son los antihistamínicos y corticosteroides tópicos que pueden controlar procesos leves, aunque se suelen necesitar corticoesteroides orales que mejoran el cuadro rápidamente. En casos en que la corticoterapia no es eficaz se pueden utilizar otros fármacos como la ciclosporina A o inmunoglobulinas intravenosas.

3.2.2.1.3. Penfigoide de mucosas

El penfigoide de mucosas, mucosinequiante o cicatricial es una enfermedad ampollosa que afecta principalmente a las membranas mucosas, y más raramente a la piel. Son varios los antígenos que se han implicado. El antígeno 2 del penfigoide ampolloso (BP180) suele ser el más frecuente, aunque afecta a un epítopo diferente (Chan LS, 2002).

Su incidencia es baja, con aproximadamente un caso cada 1-2 casos por millón de habitantes por año (Kridin K, 2018). Es más frecuente en mujeres, con una edad media de aparición entre los 60 y 80 años.

La lesión primaria es una ampolla que deja una erosión o ulceración, la cual posteriormente cura con cicatriz residual. Afecta primordialmente mucosas, acompañándose o no del compromiso en piel (25%).

A nivel de mucosas no es común apreciar la ampolla sino la erosión que ésta deja al romperse. Puede afectar uno o varios sitios: oral (85%) ocular (64% de los casos), nasofaríngea, laríngea, esofágica y afectación genital que resulta en una morbilidad significativa (Bernard P, 2021).

Una de las complicaciones más importantes observadas es la aparición de cicatrices que, dependiendo de la localización, producirán disfunciones importantes como sinequias y ceguera que se pueden producir cuando se afecta la mucosa conjuntival.

La histopatología es indistinguible del penfigoide ampollar. Se observa una ampolla subepidérmica con un infiltrado de linfocitos e histiocitos y, en menor medida, de neutrófilos y eosinófilos. En la inmunofluorescencia directa de piel perilesional, es característico (80-100%) el depósito lineal de IgG y/o C3 y, ocasionalmente, IgA en la en la membrana basal.

Penfigoide cicatricial 12.1; sinequias en mucosa conjuntival que ocasionaban ceguera

Penfigoide cicatricial 12.1; erosiones y costras en labio inferior de evolución tórpida

Penfigoide cicatricial 12.1; sinequias en mucosa conjuntival que dificultaban la visión

Penfigoide cicatricial 12.1; ampolla solitaria a tensión en axila de la paciente anterior (1)

Tratamiento

Debido a la potencial progresión cicatricial y a las consecuencias funcionales severas, el tratamiento debe ser agresivo y precoz, con inmunosupresores sistémicos. Se utilizan corticoides orales, azatioprina, micofenolato mofetilo, dapsona, ciclofosfamida o inmunoglobulinas intravenosas. En formas refractarias o graves, rituximab ha mostrado eficacia, especialmente en combinación con inmunoglobulinas intravenosas. El tratamiento debe individualizarse según la localización de las lesiones y la gravedad funcional (Tan WH, 2023).

3.2.2.1.4. Dermatitis herpetiforme (DH, enfermedad de During-Brocq)

Representa la expresión cutánea de una intolerancia a la gliadina del gluten contra la que se sintetizan autoanticuerpos de tipo IgA. Los enfermos con DH suelen tener anticuerpos circulantes del gluten anti-TG3 (transglutaminasa 3) y anti-TG2 (transglutaminasa 2), y se han detectado células plasmáticas que los sintetizan en la mucosa intestinal.

Se considera una manifestación cutánea de la enteropatía sensible al gluten (ESG) (Sankari H, 2020), aunque en un alto porcentaje ésta es asintomática.

Existe una predisposición genética, ya que se ha comprobado que entre los pacientes que la sufren existe una mayor incidencia de los haplotipos HLA DQ2 o HLA DQ8. La ausencia de HLA DQ2 y DQ8 tienen un alto valor predictivo negativo y hace bastante improbable padecer dermatitis herpetiforme.

Tras la exposición al gluten, la gliadina se absorbe en la mucosa intestinal donde es desaminada por la transglutaminasa tisular (TG2). Los péptidos desaminados de gliadina se unen a las moléculas HLA DQ2 o HLA DQ8 (que muestran una elevada afinidad por los mismos) en las células presentadoras de antígeno, donde son reconocidas por linfocitos T cooperadores que estimulan a su vez la formación de anticuerpos anti-TG2 de tipo IgA por las células plasmáticas, desencadenando la respuesta inflamatoria que originaría la enteropatía por gluten. En el caso de la DH, pasados unos años de una enteropatía habitualmente latente y, en algunos casos, manifiesta se producirían anticuerpos IgA circulantes con elevada avidez por la transglutaminasa epidérmica (TG3) que, junto con la enzima TG3, formarían inmunocomplejos que se depositarían en la dermis papilar (Reunala T, 2018). En la DH, como consecuencia de esta respuesta inmune contra la TG3 se produciría un clivaje a nivel subepidérmico, más concretamente a nivel de la lámina lúcida.

La incidencia estimada de EC es del 1% en países occidentales, mientras que la de DH ha disminuido progresivamente, posiblemente por el diagnóstico más temprano de formas leves de EC. La ratio EC/DH es de 8:1. La incidencia anual de DH es de 2,7/100.000 en Finlandia y 0,8/100.000 en Reino Unido. La DH suele presentarse en adultos jóvenes, con mayor prevalencia en varones (Salmi TT, 2011; West J, 2014).

El diagnóstico se basa en una combinación de los datos clínicos, serológicos e histopatológicos.

Desde el punto de vista clínico, las lesiones iniciales suelen ser pápulas eritematosas agrupadas sobre las que poco después aparecen pequeñas vesículas agrupadas, cuyo aspecto recuerda al de un herpes simple («herpetiforme»). La erupción cursa con prurito muy intenso y se localiza preferentemente en las zonas de extensión de las extremidades, típicamente en codos y rodillas, la parte superior de la espalda y las nalgas. A menudo sólo se observan lesiones excoriadas o eccematizadas por el rascado persistente de las zonas afectas. Esto dificulta el diagnóstico y hará confundir a menudo la dermatitis herpetiforme con otras patologías más frecuentes como la dermatitis atópica, la neurodermitis y la sarna.

También se detectan en suero anticuerpos anti-transglutaminasa tisular IgA (TG2), anti transglutaminasa epidérmica (TG3) IgA y antiendomisio IgA. Los anticuerpos sirven asimismo para el seguimiento, dado que disminuyen con la restricción del gluten. En un estudio se estudiaron los anticuerpos circulantes en 16 pacientes con DH tratados con dieta sin gluten (DSG) a los que se les reintrodujo el gluten. Se detectó un incremento en las células plasmáticas que se correlacionó con los niveles de autoanticuerpos séricos. No se detectaron células plasmáticas productoras de anti-TG3 en los 18 pacientes que seguían DSG y en siete controles no celíacos. En la DH las células plasmáticas intestinales secretoras de anticuerpos anti-G3 y anti-TG2 son dependientes del gluten y, por otra parte, las células plasmáticas que secretan anticuerpos anti-TG3 son específicas de la DH (Sankari H, 2020).

En la histología se observan infiltrados inflamatorios perivasculares en la dermis superficial y unos microabscesos de neutrófilos en las puntas de las papilas dérmicas. En las lesiones más evolucionadas pueden haber también vesículas subepidérmicas. La inmunofluorescencia de piel perilesional, en más de un 90% de los casos mostrará depósitos granulares de IgA a lo largo de la unión dermoepidérmica, que se concentran en las puntas de las papilas dérmicas. En la mitad de los casos existen también depósitos granulares de C3, aunque son más débiles. El hallazgo de depósitos granulares de IgA se considera diagnóstico.

Dermatitis herpetiforme L13.0; erupción formada por vesículas pruriginosas y costras en cara posterior del cuello

Dermatitis herpetiforme L13.0; vesículas intensamente pruriginosas en los codos. Meses de evolución

Dermatitis herpetiforme L13.0; vesículas pruriginosas y costras en la parte superior de la espalda

Dermatitis herpetiforme L13.0; ampollas pequeñas a tensión y costras en las rodillas

Tratamiento

La base del tratamiento de la DH es una dieta sin gluten (DSG) estricta que debe mantenerse de por vida. Mejora tanto los síntomas cutáneos como la enteropatía, y reduce los títulos de anticuerpos. La adherencia debe mantenerse de por vida, dado que la reintroducción del gluten provoca recurrencias en más del 95% de los casos (Mansikka E, 2019). Antes de iniciar el tratamiento se debe excluir la existencia de una enfermedad celíaca de base y durante el curso del mismo se ha de descartar periódicamente la presencia de un linfoma intestinal asociado.

A la DSG habitualmente se añade sulfona (DDS) los primeros meses hasta conseguir la remisión de la sintomatología.

La dapsona (4,4′-diaminodifenilsulfona, DDS) es, junto al sulfametoxazol, la única sulfamida que se comercializa actualmente. Es un antibiótico con capacidad bacteriostática que se caracteriza por inhibir la síntesis de ácido dihidrofólico. Posee también propiedades antiinflamatorias (inhibe la producción de especies reactivas de oxígeno, reduce el efecto de la peroxidasa eosinofílica de los mastocitos y reduce la respuesta inflamatoria mediada por neutrófilos), por lo que se utiliza en el tratamiento de muchas dermatosis infecciosas e inflamatorias. En dermatología se emplea en la lepra, la dermatitis herpetiforme y el acné vulgaris (Ghaoui N, 2020). En dermatología se usa en el tratamiento de infecciones como la lepra, pero también se emplea en el acné, el lupus eritematoso cutáneo (Casanova JM, 1987), algunas vasculitis leucocitoclásticas crónicas, pero, sobre todo, se utiliza en el penfigoide y la dermatitis herpetiforme. En la DH, la sulfona es útil para inducir la remisión de los síntomas cutáneos con rapidez, hasta el inicio del efecto de la DSG que suele tardar unos meses. Se inicia a unas dosis de 50-100 mg/d que se van ajustando según la evolución. Previamente se deben determinar los niveles de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PDH) y controlar periódicamente la hemólisis (Salmi TT, 2019). Con la DDS se consigue un control más rápido de las lesiones cutáneas, pero no de los cambios gastrointestinales, lo que sólo se logra con la DSG (Cardones AR, 2012).

La incidencia de EA por sulfona varía entre un 5 y un 30% según las series. Es frecuente una toxicodermia leve, pero también se han descrito casos de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). No es infrecuente la neuropatía, fatiga y diarrea. Es habitual una hemólisis leve con metahemoglobinemia, por lo que siempre se debe determinar previamente la G6PD ya que en caso de déficit se puede producir una hemolisis severa con anemia sintomática (Estève C, 2017). Rara vez produce daño hepático idiosincrásico.

Excepcionalmente se ha usado el Rituximab, pero se ha de tener en cuenta que el coste anual de la dapsona es de alrededor de 50€ (sin tener en cuenta la analítica de control), en comparación con el rituximab intravenoso (1000 mg, 2 dosis separadas por 2 semanas) que cuesta aproximadamente 5300€ (sin contar los gastos de hospitalización).

3.2.2.1.5. Enfermedad por IgA lineal

Es una enfermedad ampollosa subepidérmica poco común, con una incidencia estimada de 0.5-2,3 casos por millón habitantes/año. En la mayoría de los casos es de etiología desconocida, aunque en algunas series hasta el 50% de los casos se estima que son inducidos por fármacos, entre los que destaca la vancomicina (Lammer J, 2019), y, con menor frecuencia, en relación a la toma de litio, amiodarona, captopril o AINEs (Saleem M, 2019).

Lo que define la enfermedad y la diferencia con otros procesos es la observación en el microscopio de inmunofluorescencia de depósitos lineales y homogéneos de IgA en la membrana basal epidérmica en piel perilesional.

Existen 2 variantes, la forma adulta, que tiene un pico de incidencia después de los 60 años, y la forma infantil, también conocida como dermatosis ampollosa crónica benigna infantil (DACBI) que normalmente se presenta en niños prepuberales de menos de 10 años pero, sobre todo, antes de los 5 años.

Desde el punto de vista clínico, la lesión primaria es una vesícula o ampolla de contenido seroso o hemorrágico. Las ampollas aparecen sobre piel normal o eritematosa. Se trata de ampollas tensas, de tamaño variable y muchas veces indistinguibles del penfigoide ampolloso o de la dermatitis herpetiforme.

En el adulto afecta principalmente al tronco y las mucosas oral y conjuntival. Las lesiones suelen ser más numerosas y dispersas. Tiene una evolución impredecible que va desde remisiones espontáneas hasta una forma persistente. Las mucosas pueden estar involucradas hasta en el 70% de los casos. Los casos causados por fármacos suelen remitir al suspenderlo, aunque existen casos en que el fármaco actúa como desencadenante y luego persiste la enfermedad autoinmune.

En los niños afecta por igual a ambos sexos. Las lesiones típicamente afectan la cara, sobre todo a nivel peribucal, y el periné. Suele ser autolimitada, y generalmente remite al cabo de unos dos años. Las ampollas tienden a disponerse en agrupaciones con un patrón denominado en “rosetas” o “collar de perlas”, aunque es frecuente que se asocie también a placas urticariformes por todo el tegumento. El prurito es común y en ocasiones intenso (Vives P, 1984; Sanmartín V, 2009; Juratli HA, 2019).

La conjunción de ambas enfermedades se refleja en su concordancia histológica y patogénica. Histológicamente, en ambas se observa una ampolla subepidérmica con un infiltrado neutrofílico. La inmunofluorescencia directa se caracteriza por el depósito lineal de IgA a lo largo de la membrana basal. En la inmunofluorescencia indirecta se pueden encontrar autoanticuerpos IgA circulantes que, utilizando la técnica de piel separada, se fijan al lado epidérmico de la membrana basal. Los componentes de la membrana basal frente a los cuales están dirigidos los anticuerpos son múltiples, entre ellos se destacan proteínas de 97 kD y 120 kD, presentes en el dominio extracelular del antígeno de penfigoide ampollar BP180, el BP230, el colágeno tipo VII y otros antígenos de bajo peso molecular ubicados tanto en la lámina lúcida como en la sub-lámina densa (Zone JJ, 1996; Fortuna G, 2008).

Dermatosis ampollosa crónica benigna infantil (DACBI) L13.8; lesiones urticariformes cubiertas por vesículas dispuestas en forma de “rosetas”. Ausencia de enteropatía por gluten

Dermatosis ampollosa crónica benigna infantil (DACBI) L13.8; lesiones ampollosas dispuestas en forma de rosetas, sobre placas eritematoedematosas. Niño de 6 años

Dermatosis ampollosa crónica benigna infantil (DACBI) L13.8; vesículas agrupadas en “collar de perlas”, sobre lesiones eritematoedematosas. Ausencia de enteropatía. Evolución 2 meses

Dermatosis ampollosa crónica benigna infantil (DACBI) L13.8; lesiones vesiculosas y ampollosas dispuestas en forma de “rosetas”, sobre placas eritematoedematosas. Niña de 4 años, erupción generalizada. Detalle del antebrazo

Tratamiento

El tratamiento de elección son las sulfonas con lo que suele haber una respuesta favorable y precoz, a unas dosis de 2 mg/kg/día en el niño o de 50-100 mg/d en el adulto. El principal riesgo de la sulfona es la anemia hemolítica. Son especialmente sensibles los pacientes con déficit de 6-glucosa-deshidrogenasa, por lo que deben determinarse previamente los niveles de esta enzima. En los casos más graves se ha de asociar a prednisona oral.

3.2.2.1.6. Epidermolisis bullosa adquirida (EBA)

Es una enfermedad ampollosa que puede afectar piel y mucosas, caracterizada por la producción de auto-anticuerpos IgG contra el colágeno VII, principal componente de las fibrillas de anclaje que fijan la membrana basal a la dermis profunda. Su disfunción genera una disrupción estructural a nivel de la sub-lámina densa, produciendo fragilidad cutánea y formación de ampollas (Koga H, 2019).

Este colágeno también se encuentra mutado en la epidermólisis ampollosa distrófica recesiva congénita, enfermedad genética autosómica recesiva con manifestaciones similares desde los pocos meses de vida.

La EBA adquirida tiene una incidencia estimada de 0,2 casos por millón de habitantes/año (Mehren CR, 2011), con una edad media de inicio entre los 40 y 50 años.

Existe una variedad «clásica» o mecanoampollar, no inflamatoria, caracterizada por la aparición de ampollas en zonas de roce o fricción o después de pequeños traumatismos. Las ampollas son tensas y brotan sobre piel normal del dorso de las manos, los nudillos, los codos, las rodillas, la región sacra y los dedos de los pies. Las lesiones curan dejando cicatriz y, a menudo, formación de quistes de milium. Tiene un curso crónico y refractario. También existen variantes inflamatorias que recuerdan al penfigoide ampolloso o la dermatosis ampollosa por IgA, con lesiones sobre piel eritematosa, prurito, y mayor inflamación.

Histológicamente, las formas de epidermolisis ampollosa adquirida clásicas se caracterizan por la presencia de ampollas subepidérmicas con escaso infiltrado inflamatorio. Las formas inflamatorias muestran infiltrados inflamatorios de mayor intensidad, con abundantes neutrófilos y, en ocasiones, eosinófilos. La inmunofluorescencia directa muestra depósitos lineales, predominantemente de IgG, a lo largo de la membrana basal dermoepidérmica. En algunos pacientes también se pueden observar depósitos de C3, IgA, o IgM (Iranzo P, 2014). En la inmunofluorescencia indirecta con piel separada, los autoanticuerpos se localizan en el lado dérmico de la membrana basal. El diagnóstico se confirma mediante ELISA o inmunoblot específicos para anticuerpos anti-colágeno VII.

Epidermolisi ampollosa adquirida (EBA) L12.30; aparición de ampollas a tensión con facilidad en zonas de roce. Evolución 4 meses

Epidermolisi ampollosa adquirida (EBA) L12.30; ampollas a tensión en zonas de roce

Epidermolisi ampollosa adquirida (EBA) L12.30; ampollas a tensión en zonas de roce

Epidermolisi ampollosa adquirida (EBA) L12.30; erosiones en zonas de roce y quistes de millium

Epidermolisi ampollosa adquirida (EBA) L12.30; erosiones en zonas de roce y quistes de millium

Tratamiento

Se han empleado diferentes tratamientos como la colchicina, la ciclosporina, los glucocorticoides, el metotrexato, la azatioprina, el micofenolato mofetilo, la dapsona y la prednisona. De todas formas. el tratamiento es difícil y frecuentemente insatisfactorio.

El uso de rituximab ha demostrado eficacia en formas refractarias, con respuesta favorable en un porcentaje significativo de pacientes y un perfil de seguridad aceptable (Vorobyev A, 2021).

3.2.2.1.7. Lupus eritematoso sistémico ampolloso (LESA)

(ver también tema 19: “Manifestaciones cutáneas de las enfermedades internas”)

Es una forma específica y poco frecuente de manifestación cutánea del lupus eritematoso sistémico (LES), caracterizada por vesículas o ampollas tensas en pacientes con LES previo o de aparición simultánea. Está producida por autoanticuerpos contra el colágeno VII, como en la EBA.

Las ampollas no dejan cicatriz y pueden aparecer sobre piel normal o sobre lesiones de LES. Casi todos los casos se producen en mujeres jóvenes, de entre 20 y 40 años, se asocia a nefritis lúpica en más del 50% de los casos y las ampollas suelen afectar tronco, brazos, cabeza y cuello. Más del 30% presentan lesiones urticariformes y en el 50% de los casos se detectan lesiones mucosas en forma de vesículas, ampollas o úlceras indoloras (de Risi-Pugliese T, 2018).

Debido a la rareza de la enfermedad, los datos epidemiológicos son limitados. En un estudio francés se estimó una incidencia de 0.2 casos por millón de habitantes año. En un estudio retrospectivo realizado sobre 5149 pacientes con lupus eritematoso entre 2002 y 2014, se detectaron 10 casos de LES ampolloso (0.19%). Casi el 100% de los pacientes tuvieron alteraciones hematológicas y daño renal y un 40% poliartritis y serositis (Chanprapaph K, 2017).

La histopatología generalmente muestra una ampolla subepidérmica con un infiltrado inflamatorio predominante de neutrófilos. Puede haber también leuocitoclastia. En ocasiones se agrupan en forma de microabscesos en las papilas dérmicas, lo que las hace similares a las de la dermatitis herpetiforme. Frecuentemente se observa mucina en la dermis profunda. En la inmunofluorescencia directa se observan depósitos lineales o granulares de IgG en la membrana basal, y ocasionalmente de IgA, IgM y C3. La inmunofluorescencia indirecta con piel separada revela depósitos de IgG en el lado dérmico de la ampolla. También, mediante serología pueden detectarse autoanticuerpos contra el colágeno VII en más de dos tercios de los casos.

LES ampolloso L32.91; vesículas y costras en la cara en un paciente con lupus eritematoso sistémico

LES ampolloso L32.91; vesículas agrupadas en mentón sobre piel normal y eritematosa en paciente con lupus eritematoso y urticaria vasculitis

LES ampolloso L32.91; vesículas agrupadas en base del cuello sobre piel normal y eritematosa en paciente con lupus eritematoso y urticaria vasculitis

LES ampolloso L32.91; vesículas agrupadas alrededor del ombligo sobre piel normal y eritematosa en paciente con LES y urticaria vasculitis

LES ampolloso L32.91; úlceras intraorales

Tratamiento

El tratamiento de primera línea es la dapsona (Sprow G, 2022). Con este tratamiento se obtiene respuesta en prácticamente el 90% de los casos. Otras opciones terapéuticas incluyen los glucocorticoides sistémicos, inmunosupresores (micofenolato mofetilo, azatioprina), inmunoglobulinas intravenosas y rituximab, éste último en casos refractarios o con contraindicación a dapsona (Duan L, 2015; Lowe CD, 2019).

3.2.2.1.8. Liquen plano penfigoide (LPP)

El liquen plano penfigoide es una enfermedad autoinmune rara donde coexisten características clínicas e histopatológicas de liquen plano y una enfermedad ampollosa subepidérmica.

Es inmunológicamente heterogéneo. La mayor parte de casos están producidos por autoanticuerpos anticolágeno XVII (COL17). COL17 es uno de los antígenos del penfigoide ampolloso, el BP180, una proteína transmembrana que une los queratinocitos basales a la lámina basal. En algunos casos también se ha visto reactividad contra las proteínas BP230 y contra una proteína desconocida de 200 kD. Se consideraba una variante de penfigoide o de liquen plano, pero actualmente se considera una entidad aparte (Hübner F, 2019).

La dermatosis presenta un ligero predominio femenino (1:0,8) y una incidencia pico en la quinta y sexta década de vida (Zaraa I, 2013).

Desde el punto de vista clínico, el LPP se presenta con lesiones típicas de liquen plano (pápulas poligonales, violáceas, pruriginosas) sobre las que aparecen ampollas tensas, aunque también pueden surgir sobre piel aparentemente sana. La localización preferente son las extremidades.

La histología de las lesiones ampollares revela una ampolla subepidérmica, que puede presentar un infiltrado de eosinófilos en su interior. La inmunofluorescencia directa evidencia la presencia de un depósito lineal de IgG y/o C3 en la membrana basal. El estudio de inmunofluorescencia indirecta puede detectar anticuerpos circulantes dirigidos contra componentes de la membrana basal en más del 50% de los pacientes.

Se debe diferenciar del liquen plano ampolloso, en el cual las ampollas asientan sobre lesiones de liquen plano y no se evidencia depósito de anticuerpos ni de complemento.

Liquen plano-Penfigoide L43.8; pápulas liquenoides extensas junto con vesículas, erosiones y costras en escote. IFD+ en la unión dermo-epidérmica

Liquen plano-Penfigoide L43.8; pápulas liquenoides extensas junto con erosiones y costras en parte superior de espalda

Liquen plano-Penfigoide L43.8; pápulas liquenoides extensas junto con vesículas y costras en parte superior de espalda

Liquen plano-Penfigoide L43.8; pápulas liquenoides extensas junto con vesículas y costras en parte posterior de las piernas

Tratamiento

El tratamiento de elección son los corticoesteroides que se administran en forma tópica en casos leves y en forma sistémica en los más extensos. En algunos casos puede requerirse el uso de inmunosupresores adyuvantes como azatioprina, micofenolato mofetilo o dapsona (Mithra S, 2025).