3.2.1. Enfermedades ampollosas autoinmunes intraepidérmicas: Pénfigos

Los pénfigos son un grupo de enfermedades que afectan la piel y las membranas mucosas. Se caracterizan por la producción de autoanticuerpos patógenos dirigidos contra diferentes proteínas de los desmosomas, el cemento intercelular que une los queratinocitos entre sí. Al formarse una ampolla intraepidérmica por debilidad de los desmosomas que unen los queratinocitos entre sí, las ampollas que se forman son fláccidas, se rompen con facilidad y dejan erosiones persistentes. El signo de Nikolsky sera positivo.

3.2.1.1. Pénfigo Vulgar

Es la forma más frecuente y grave y representa hasta un 70% de este grupo (Joly P, 2011). Se produce por autoanticuerpos de tipo IgG que actúan contra las glucoproteínas desmosómicas desmogleína 1 y desmogleína 3 (DSG-1 y 3), de la familia de las caderinas (moléculas de adhesión intercelular). Estas moléculas son las responsables de mantener la adherencia intercelular del epitelio escamoso estratificado de la piel y las mucosas.

La incidencia es variable, entre 1,5 y 2,5 casos nuevos por millón de habitantes y año. Es mayor entre judíos ashkenazi (1,6 por 100.000 habitantes). La edad de aparición oscila entre los 50 y los 60 años, aunque puede verse también en niños y ancianos.

La lesión primaria característica es una ampolla flácida que puede aparecer sobre piel normal o sobre una base eritematosa. Las ampollas se rompen fácilmente y dejan grandes áreas de piel erosionada, que posteriormente se recubren de costras hemorrágicas, con poca o ninguna tendencia a la curación espontánea.

Suele iniciarse en el cuero cabelludo, donde se cubren rápidamente de costras que no curan, apareciendo posteriormente en troco y los pliegues. En su evolución pueden llegar casi a generalizarse en pocas semanas. En prácticamente todos los casos se observan erosiones en las mucosas. En más del 50% de los pacientes las lesiones en la mucosa oral son la primera manifestación de la enfermedad (Melchionda V, 2019).

Las lesiones que regresan pueden dejar una mácula hiperpigmentada, pero no quedan cicatrices. El signo de Nickolsky es positivo.

La histología muestra una rotura o hendidura suprabasal con acantólisis. El suelo de la ampolla está formado por una fila de células basales que adoptan un patrón en “hilera de lapidas sepulcrales”. En la inmunofluorescencia directa se observa depósito de IgG en el espacio intercelular hasta en 90% de los casos, y de C3 en 30 a 50%, en un patrón llamado en “panal de abeja”, porque la inmunofluorescencia rodea los queratinocitos. En el 80-90% de los casos se detectan autoanticuerpos circulantes anti-DSG-1 y anti-DSG-3 de tipo IgG que se relacionan con la actividad de la enfermedad.

Pénfigo vulgar L10; erosiones y costras en cuero cabelludo de evolución tórpida

Pénfigo vulgar L10; erosiones y costras en cuero cabelludo de evolución tórpida

Penfigo vulgar L10; erosiones tórpidas en mucosa del paladar

Penfigo vulgar L10; erosiones en mucosa de las encías. Gingivitis descamativa

Pénfigo vulgar L10; erosiones y costras de evolución tórpida en cara anterior de tronco

Pénfigo vulgar L10; despegamiento en lámina, erosiones extensas y costras de evolución tórpida en región submamaria

Penfigo vulgar L10; erosiones extensas en tórax y brazos de evolución tórpida

Penfigo vulgar L10; ampollas flaccidas y a tensión en cara anterior del brazo

Penfigo vulgar L10; ampollas flácidas y a tensión, ampollas con pus, erosiones y costras en raíz de muslos

Pénfigo vulgar, estudio histológico L10; ampolla intraepidérmica, por hendidura suprabasal con acantólisis. Queratinocitos basales en “lápida de cementerio”

Pénfigo vulgar, inmunofluorescencia directa L10; depósitos de IgG rodeando los quedatinocitos, imagen “en panal de abeja”

Tratamiento

Sin tratamiento adecuado, la evolución de la mayoría de los casos es fatal, por la pérdida de la función de barrera de la piel, lo que origina una gran pérdida de fluidos y electrolitos, además de sobreinfecciones y sepsis.

El tratamiento convencional incluía prednisona oral (0,5-1,5 mg/kg/día según la gravedad inicial) en combinación con inmunosupresores como azatioprina, micofenolato mofetilo o metotrexato como ahorradores de esteroides. La dosis de prednisona se mantiene hasta conseguir la remisión de la actividad de la enfermedad (cese del dolor y de la aparición de nuevas ampollas), momento en el cual se van reduciendo lentamente (5-10 mg cada 2 semanas, hasta llegar a los 20 mg y posteriormente 2-5 mg cada 2-4 semanas hasta los 10 mg. Si no se obtiene mejoría con las dosis iniciales se incrementan un 50-100% las dosis semanalmente (Popescu IA, 2019). Ahora bien, no hay evidencia clara que sirva de guía para determinar la dosificación ni la duración exacta del tratamiento, al tiempo que existe una gran preocupación sobre los efectos secundarios graves (grado 3 y 4) de los mismos a largo plazo. Por ello casi siempre se introduce una terapia coadyuvante con el fin de facilitar la reducción de las dosis acumuladas de corticoides.

Los fármacos utilizados hasta ahora para este fin solían ser inmunosupresores como la azatioprina, a unas dosis de 1-3 mg/kg/día, o el metotrexato, de 10 a 20 mg/semanales o micofenolato mofetilo 2 gr/d, para mejorar el control a largo plazo de la enfermedad y como fármacos ahorradores de corticoides. Estos fármacos se mantenían durante 1 o 2 años pasados los cuales se intentan suspender paulatinamente (Harman KE, 2017).

Desde 2021, las guías internacionales (EADV) recomiendan el uso de rituximab, un anticuerpo monoclonal quimérico contra el receptor CD-20 situado en la superficie de las células B, en combinación con un ciclo corto de prednisona como tratamiento de primera línea en casos moderados o graves (Joly P ,2020). En el ensayo RITUX 3 se demostró que rituximab (1000 mg e.v. los días 0 y 14, y 500 mg los meses 12 y 18) más un régimen corto de corticoides (0,5-1 mg/kg/día y reducir durante un plazo de 3-6 meses) fue más eficaz y seguro que los corticoides en monoterapia, con mayor tasa de remisión sostenida y menor número de efectos adversos graves.

En un estudio realizado en Francia se analizaron las recidivas del ensayo Ritux 3. La gravedad clínica inicial (Pemphigus Disease Area Index, PDAI) era mayor entre los pacientes con PV recidivante que en los no recidivantes (54 vs 28; P = .03). En el mes 3, 7/11 pacientes con enfermedad recidivante (64%) vs 7/36 con enfermedad no recidivante (19%), tenían unos valores persistentes de anti-DSG1 ≥20 IU/mL o de anti-DSG3 ≥130 IU/mL (P = .01). Un PDAI de 45 o más, que define pénfigo severo y/o valores de anti-DSG1 ≥20 IU/mL persistentes o de anti-DSG3 ≥130 IU/mL en el mes 3 proporcionó un valor predictivo positivo de 50% (95% CI, 27%-73%) y un valor predictivo negativo del 94% (95% CI, 73%-100%) para que apareciera recidiva del pénfigo después del tratamiento con rituximab. Los datos indican que la puntuación del PDAI y los cambios en los niveles de ac anti-DSG tras el ciclo inicial de RTX pueden ayudar a diferenciar un subgrupo de pacientes con alto riesgo de recidiva y que se podrían beneficiar de una infusión de RTX de mantenimiento en el mes 6, mientras que el subgrupo de pacientes de bajo riesgo no la necesitaría (Mignard C, 2020). Recientemente se ha comercializado un biosimilar de precio más reducido con resultados no inferiores a RTX en cuanto a la clínica (p=.521), en reducción de los niveles de anticuerpos anti-Dsg3 y semejantes en seguridad (Bardazzi F, 2020).

3.2.1.2. Pénfigo vegetante

Es una forma clínica infrecuente de pénfigo vulgar caracterizado por lesiones vegetativas, verrucosas, en pliegues, principalmente en el área axilar, umbilical, perianal, inguinal y mamaria. Los pacientes que se presentan con un curso prolongado pueden desarrollar lesiones hiperqueratósicas y fisurados.

Se han identificado los mismos autoanticuerpos contra desmogleínas que en el pénfigo vulgar. En estudios recientes, algunos casos muestran positividad adicional para desmocolinas, lo cual podría explicar la presentación clínica distintiva (Kimura A, 2024).

Además de la acantólisis típica, el análisis histológico revela acantosis y papilomatosis. El patrón de deposición visto a través de la inmunofluorescencia directa es idéntico al del pénfigo vulgar típico.

Penfigo vegetante L10.1; erosiones y masas verrucosas, vegetantes, en pliegues inguinales

Penfigo vegetante L10.1; nódulos erosionados en axilas con histología de acantolisis y papilomatosis e IFD+

Penfigo vegetante L10.1; nódulos erosionados en las ingles con histología de acantolisis y papilomatosis e IFD+

Penfigo vegetante L10.1; erosiones crónicas dolorosas y costras en los labios y erosiones en la lengua que dificultan las deglución. Histología con acantólisis e IFD+

Tratamiento

El mismo que el del pénfigo vulgar. En casos recalcitrantes o extensos puede considerarse el uso de rituximab como terapia de segunda línea.

3.2.1.3. Pénfigo foliáceo

Es una forma más superficial que el pénfigo vulgar, producida por desprendimiento intraepidérmico de las capas más superficiales de la epidermis. Los autoanticuerpos actúan contra la glucoproteína de adhesión intercelular desmogleína 1.

Existen 2 formas clínicas: la idiopática, que se encuentra universalmente y se presenta de forma muy esporádica, y el fogo selvagem, una variedad endémica vinculada exclusivamente a ciertas áreas geográficas principalmente amazónicas.

La incidencia y prevalencia mundial del pénfigo foliáceo es muy baja. Sin embargo, debido a la presencia de áreas endémicas, estas cifras pueden variar. En Brasil, que tiene múltiples focos de pénfigo foliáceo endémico, hay una región ubicada en el estado de Mato Grosso do Sul que tiene una prevalencia igual a aproximadamente el 3% de su población. Otras áreas endémicas se encuentran dentro de Colombia y Perú (Meyer N, 2010). También se ha descrito un foco en Túnez donde la incidencia es 6.7 nuevos casos por millón por año.

La edad promedio de aparición de síntomas del pénfigo foliáceo no endémico varía de 40 a 60 años de edad. El fogo selvagem afecta a un mayor número de niños y adultos jóvenes, ya que los síntomas generalmente comienzan durante la segunda o tercera década de la vida.

Las ampollas subcórneas son flácidas y tienden a romperse con mínimos traumatismo, por lo que la clínica se manifiesta como erosiones de evolución tórpida, pero sin que lleguen a observarse muchas ampollas. Las erosiones son descamativas, costrosas, de base eritematosa y se localizan en zonas seborreicas como cuero cabelludo, zona central de la cara, cuello, tórax y espalda superior, aunque en ocasiones estas pueden ser generalizadas desarrollando una eritrodermia.

El pénfigo foliáceo no suele afectar mucosas como lo hace el pénfigo vulgar.

El examen histológico muestra acantólisis con formación de ampollas subcórneas en la capa granulosa acompañadas de un infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos, eosinófilos y neutrófilos. En la inmunofluorescencia directa se detectan depósitos de IgG, IgA o C3 en el epitelio perilesional, y por medio de inmunoflourescencia indirecta se pueden medir los títulos de autoanticuerpos en el suero del paciente.

Pénfigo foliáceo L10;2; placas eritematosas, con erosiones y costras, en parte superior de espalda. Evolución tórpida

Pénfigo foliáceo L10.2; placa eritematosa erosionada, descamativa y costrosa en el centro de la frente

Pénfigo foliáceo L10.3; fogo selvagem, eritema, erosiones y descamación en las mejillas de evolución crónica en paciente natural de la selva amazónica del Peru

Pénfigo foliáceo L10; fogo selvagem, eritema y descamación en las mejillas de evolución crónica en paciente natural de la selva amazónica del Peru

Pénfigo foliáceo L10; fogo selvagem, ampollas flácidas, erosiones y costras en la espalda del paciente anterior. Lesiones pigmentadas residuales

Pénfigo foliáceo L10.3; fogo selvagem, biopsia, ampollla subcórnea con eosinófilos (espongiosis eosinofílica)

Tratamiento

El mismo que para el pénfigo vulgar aunque por lo general se controla con dosis más bajas de corticoides. Rituximab puede considerarse en formas extensas o resistentes.

3.2.1.4. Pénfigo eritematoso o seborreico

También denominado síndrome de Senear-Usher, esta variante infrecuente combina características clínicas, histológicas e inmunopatológicas de pénfigo foliáceo y lupus eritematoso.

Se presenta con pequeñas vesículas o ampollas localizadas principalmente en mejillas y nariz adoptando una distribución en alas de mariposa. También son comunes las lesiones del cuero cabelludo, la parte superior del tórax y la espalda. Muchos pacientes presentan anticuerpos antinucleares positivos, lo que puede dificultar el diagnóstico diferencial con lupus.

La histología muestra ampollas subcórneas con acantólisis, similares al pénfigo foliáceo. La inmunofluorescencia directa revela depósitos de IgG en “panal de abeja” intercelular y, ocasionalmente, depósitos granulares de IgG y C3 en la unión dermoepidérmica, lo que refleja la superposición con lupus (Kutwin M, 2025).

L10.9 Pénfigo seborreico; erosiones en la parte posterior del paladar

L10.9 Pénfigo seborreico; erosiones y costras en la parte superior del tórax

L10.9 Pénfigo seborreico; placas eritematosas en las mejillas tipo LE

L10.9 Pénfigo seborreico; placas eritematosas e hiperqueratósicas y costrosas en parte superior de la espalda

Tratamiento

El mismo que para el pénfigo vulgar aunque por lo general se controla con dosis más bajas de corticoides.

3.2.1.5. Pénfigo herpetiforme

Es una forma rara de pénfigo, que se caracteriza por combinar algunos de los aspectos clínicos de la dermatitis herpetiforme con la inmunofluorescencia del pénfigo.

Se desencadena por la presencia de autoanticuerpos dirigidos contra los mismos antígenos del pénfigo (desmogleína 1 y, en menor porcentaje, desmogleína 3), pero que reconocen epítopes diferentes. Las características fisiopatológicas no están claras. Algunos pacientes muestran inmunorreactividad no solo a desmogleínas, como en las formas clásicas de pénfigo, sino también a desmocolinas, lo que podría explicar su presentación clínica peculiar (Tay YE, 2018).

Es una variedad de pénfigo de baja incidencia (6-7% de todos los casos de pénfigos). Predomina en adultos, con una edad promedio a los 65 años, con raros casos descritos en la infancia.

La forma de presentación característica es en forma de placas eritematosas anulares con vesículas en la periferia que se puede acompañar de prurito intenso. Sin embargo, también puede causar una clínica similar a una dermatosis IgA lineal o a un penfigoide ampolloso. No suele afectar mucosas.

En los hallazgos histopatológicos destacan grados variables de espongiosis neutrofílica y/o eosinofílica con o sin células acantolíticas y ampollas subcórneas o suprabasales. En la inmunofluorescencia directa se observan depósitos de IgG y C3 intercelular de predominio en las capas suprabasales de la epidermis.

Tratamiento

La dapsona se ha utilizado con buenos resultados y se puede administrar en monoterapia o en combinación con esteroides sistémicos (Tzoumpa S, 2025). En casos más extensos, puede considerarse el uso de inmunosupresores convencionales o rituximab (Patel MH, 2021).

3.2.1.6. Pénfigo por IgA

Es una dermatosis ampollosa caracterizada por el depósito de IgA en los espacios intercelulares de los queratinocitos de la epidermis en lugar de la IgG típica del resto. Es una forma rara de pénfigo. Se presenta en adultos y ancianos con leve predominio en mujeres, aunque se han descrito casos en la infancia.

Se distinguen dos tipos principales de pénfigo IgA, basados en los distintos patrones histológicos y de depósito de IgA en la epidermis: el tipo dermatosis pustulosa subcórnea y el tipo dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica.

Los pacientes del tipo dermatosis pustulosa subcórnea presentan vesículas flácidas y pústulas, junto con lesiones erosivo-costrosas sobre una piel eritematosa, mientras que el tipo dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica se caracteriza por la presencia de lesiones anulares con centro eritematoso y exudativo y borde pustuloso, que recuerda la imagen de un girasol. Las lesiones se distribuyen de forma diseminada con preferencia por los grandes pliegues (axilas e ingles).

El antígeno del pénfigo IgA tipo dermatosis pustulosa subcórnea es la desmocolina 1 (Tajima M, 2010). Ahora bien, en el tipo dermatosis IgA neutrofílica intraepidérmica no se ha encontrado ninguna reactividad de los autoanticuerpos.

El examen histopatológico del tipo pustulosis subcórnea muestra pústulas o vesículas subcórneas acantolíticas con una infiltración de neutrófilos en epidermis superior, mientras que el tipo intraepidérmico muestra pústulas en la epidermis inferior o por toda la epidermis y acantólisis intraepidérmica. En cuanto a la inmunofluorescencia directa, el tipo subcórneo presenta depósito de IgA intercelular en la parte superior de la epidermis, mientras que la inmunofluorescencia indirecta revela autoantígenos IgA en el 50% de los casos dirigidos contra la sustancia intercelular de la parte superior de la epidermis; estos autoantígenos se corresponden con la desmocolina 1. En cambio, la variante intraepidérmica en la inmunofluorescencia directa muestra depósitos de IgA en el espesor de la epidermis en panal de abejas.

Pénfigo por IgA L10.89; placas eritematosas con erosiones y leisones pustulosas agrupadas en el hombro derecho

Pénfigo por IgA L10.89; placas eritematosas con eroisones y leisones pustulosas agrupadas en la región lumbar

Tratamiento

La dapsona es el fármaco de elección. Cuando la dapsona no es efectiva, otras opciones incluyen el acitretino (Moreno AC, 2014) y los corticoesteroides orales.

3.2.1.7. Pénfigo paraneoplásico

Es una enfermedad ampollosa autoinmune asociada a una neoplasia oculta o previamente diagnosticada donde se producen autoanticuerpos frente a 5 proteínas de la familia de las plaquinas. Esta entidad se asocia con mayor frecuencia a trastornos mieloproliferativos y neoplasias hematológicas (particularmente linfomas no Hodgkin, leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Castleman y timomas) (Svoboda SA, 2021).

Es el único tipo clínico de pénfigo que se manifiesta en tejidos que no están tapizados por epitelio escamoso estratificado, desarrollando en aproximadamente un 30-40% de los casos lesiones pulmonares que pueden llevar a un desenlace fatal (Zhu X, 2007).

Se presenta con mayor frecuencia entre los 45 y 70 años, aunque el rango de edad varía entre los 7 y 83 años.

Se caracteriza clínicamente por una afectación muy importante de las mucosas. Se trata de una afectación grave refractaria a la mayoría de los tratamientos. Las lesiones afectan principalmente a la mucosa oral, seguido de la mucosa conjuntival. Las lesiones cutáneas son polimorfas, a modo de ampollas flácidas o tensas, con o sin erosiones, que en ocasiones simulan un liquen plano, un eritema multiforme o un pénfigo vegetante (Anderson HJ, 2024).

Las lesiones se localizan en tronco y parte proximal de extremidades. Es frecuente que exista afectación palmoplantar y perioniquia.

Los hallazgos histopatológicos reflejan la gran variabilidad clínica. Puede observarse acantólisis suprabasal, dermatitis de interfase liquenoide y/o queratinocitos necróticos que representan una fusión entre los hallazgos histológicos de diferentes patologías incluyendo el pénfigo vulgar, eritema multiforme y el liquen plano. La inmunofluorescencia directa muestra depósitos de IgG y complemento entre los queratinocitos (patrón tipo pénfigo) asociado o no al depósito lineal o granular de IgG y complemento en la zona de la membrana basal (patrón tipo penfigoide). Mediante inmunofluorescencia indirecta se detectan anticuerpos de tipo IgG circulantes en suero idéntico al del pénfigo vulgar y foliáceo. Por este motivo la prueba se realiza tanto en epitelio plano estratificado (esófago de mono) como en epitelio transicional no estratificado (vejiga de rata). Los pacientes con pénfigo paraneoplásico poseen anticuerpos en suero que reaccionan con las desmoplaquinas, presentes en todo tipo de epitelio. Por otro lado, los antígenos del pénfigo vulgar (desmogleína 3) y pénfigo foliáceo (desmogleína 1) se expresan solamente en los epitelios planos estratificados. En la inmunoprecipitación, los anticuerpos reaccionan con proteínas intracelulares de la familia de las plaquinas: plectina (>400 kd), desmoplaquina 1 (250 kd), antígeno del penfigoide ampolloso BP230 (230 kd), envoplaquina, desmoplaquina II (210 kd), periplaquina (190 kd) y un polipéptido no identificado de 170 kd. También se han reportado autoanticuerpos contra la desmogleína 3 y 1 (Svoboda SA, 2021).

Pénfigo paraneoplásico L10.81; ampollas tensas, despegamiento epidérmico, erosiones extensas y costras hemorrágicas en hueco axilar

Pénfigo paraneoplásico L10.81; ampollas tensas, despegamiento epidérmico y erosiones extensas en cara anterior de antebrazos

Pénfigo paraneoplásico L10.81; mucositis oral severa

Pénfigo paraneoplásico L10.81 asociado a linfoma no Hodgkin; ampollas tensas y flácidas en la cara anterior de las muñecas

Tratamiento

Se basa en la identificación y tratamiento de la neoplasia asociada. El tratamiento es el mismo que el del pénfigo vulgar aunque suele tener peores resultados. Se puede indicar como paliativo en casos de neoplasia no tratable o en caso de persistencia de las lesiones tras el tratamiento de la neoplasia (Huang S, 2024).